用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物，特别是塞来昔布或其药学上可接受的盐的稳定的口服液体药物组合物。在以50rpm的速度搅拌下经受pH为2.0、温度为37℃

【技术实现步骤摘要】
用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
[0001]本申请是2017年5月26日提交的专利技术名称为“用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物”中国专利申请201780046265.7的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2016年5月27日提交的美国临时专利申请No.62/342874的优先权，其全部公开内容通过援引加入本文。


[0004]本申请涉及一种药物组合物，特别是用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物及其应用。

技术介绍

[0005]非甾体抗炎药(NSAID)通常用于治疗急性疼痛，炎性疼痛，内脏痛，爆发性疼痛(breakthrough pain)，伤害性疼痛，神经性疼痛，痛经，术后疼痛，急性产后疼痛，手术后疼痛管理，骨关节炎、风湿性关节炎中的慢性疼痛，以及其它疾病和原因造成的疼痛。
[0006]塞来昔布在美国以商品名作为口服胶囊而获得批准，并且用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、慢性疼痛、原发性痛经和家族性腺瘤性息肉病。可获得的规格为50mg、100mg、200mg和400mg。
[0007]转让给Searle的美国专利No.5,466,823中对塞来昔布进行了描述，其描述了一类1,5
‑
二芳基吡唑及其盐以及制备这些化合物的方法。
[0008]塞来昔布在化学上被命名为4
‑
[5
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯磺酰胺，是二芳基取代的吡唑类。经验式为C
17
H
14
F3N3O2S，分子量为381.38；化学结构如下：
[0009][0010]美国专利No.5,466,823包含对用于1,5
‑
二芳基吡唑给药的制剂，包括诸如片剂和胶囊的口服给药剂型的一般性提及。
[0011]美国专利No.5,760,068描述了一类1,5
‑
二芳基吡唑化合物，包括塞来昔布，它们是环加氧酶
‑
2的选择性抑制剂，并且可以给药用于治疗与类风湿性关节炎和骨关节炎相关的病理状态等病患和病症。
[0012]塞来昔布是一种疏水性和高渗透性药物，属于生物药剂学分类系统的II类。塞来昔布是一种基本上不溶于水的中性分子，这导致了较高的吸收差异性，因此在口服给药后具有有限的生物利用度。其还具有系统前代谢。
[0013]塞来昔布在5℃至40℃之间的水溶解性为约5μg/ml，其在pH<9的情况下是非pH依赖性的。当例如以胶囊的形式口服给药时，塞来昔布不易溶解和分散以在胃肠道中快速吸收。口服给药与所需药理作用的延迟起效有关。已知，口服给药时，塞来昔布需要约3个小时达到峰值血浆浓度，因此在给药后具有延迟起效。此外，食物的摄入进一步影响药物吸收。然而，在偏头痛、手术疼痛、损伤、肾结石引起的疼痛和关节炎的情况下，急性疼痛需要立即或更快地疼痛缓解。
[0014]因此，本领域对提供更快的疼痛缓解的塞来昔布或其药用盐的组合物的需求仍然未得到满足。

技术实现思路

[0015]本申请提供包含塞来昔布或其药用盐的组合物和用于施用此类组合物的方法，所述组合物可容易地溶解和/或分散以在胃肠道中快速吸收，从而提供更快的疼痛缓解。
[0016]本文所公开的一些实施方案提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在第60分钟测量时，所述组合物在pH为2.0、温度为37℃
±
0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中不显示任何沉淀。
[0017]在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺
‑
聚醋酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类(pluronics)、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以KOLLIPHOR市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglycerides)(以44/14市售)，或其组合。
[0018]在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以MCM C8市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、C2至C8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的C7至C
18
醇、水，以及其组合物。
[0019]在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。
[0020]在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。
[0021]在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在pH为2.0、温度为37℃
±
0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。
[0022]在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光
度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约3至约7。
[0023]在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。
[0024]在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.在患有疼痛的人类个体中提供疼痛消除的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含：i.约120mg至约240mg的量的塞来昔布；ii.至少一种中链甘油酯，其量为所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％；和iii.至少一种药学上可接受的赋形剂；其中所述至少一种中链甘油酯包括单辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯，或其组合。2.权利要求1的方法，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。3.权利要求1的方法，其中所述组合物为溶液形式、悬浮液形式、乳液形式或液体混合物形式。4.权利要求1的方法，其中所述组合物的pH为约3至约7。5.权利要求1的方法，其中所述组合物包含重量比为约4.0:1.0至约20:1.0的增溶剂与塞来昔布。6.权利要求1的方法，其中在给药后2小时为所述个体提供疼痛消除。7.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含至少一种增溶剂，其量为所述组合物的总重量的约35重量％至约45重量％。8.权利要求1的方法，还包括增溶剂与极性溶剂，其中所述增溶剂与极性溶剂以0.60:1至1.8:1的重量比存在。9.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含至少一种极性溶剂，其量为所述组合物的总重量的约25重量％至约42重量％。10.在患有疼痛的人类个体中提供部分疼痛缓解的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含：i.约120mg至约240mg的量；ii.至少一种中链甘油酯，其量为所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％；和iii.至少一种药学上可接受的赋形剂；其中所述至少一种中链甘油酯包括单辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯，或其组合。11.权利要求10的方法，其中所述部分疼痛缓解是所述患有疼痛的人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低至少≥1级。12.权利要求10的方法，其中所述部分疼痛缓解保持至少约4小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：