稳定的抗体制剂制造技术

本发明专利技术公开了抗体的稳定的药物制剂，其中所述制剂含有缓冲剂、表面活性剂和盐，并且其中所述制剂不含游离氨基酸。公开的抗体制剂是也适合冻干的液体制剂。也适合冻干的液体制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的抗体制剂


[0001]本专利技术涉及抗体分子的稳定的制剂，其中用最小量的赋形剂稳定抗体。公开的制剂与冻干形式和液体形式相容，并且还适合静脉内和/或皮下途径的施用。

技术介绍

[0002]在过去的二十年中，重组DNA技术已导致许多蛋白质(特别是抗体治疗剂)的商业化。这些治疗性抗体的有效性主要取决于稳定性、施用途径以及它们的剂型和浓度。继而，需要适当地配制治疗性抗体以保持治疗性抗体的稳定性和活性。
[0003]用于每种施用途径和剂型的制剂可以是独特的，并且因此具有特定要求。固体剂型(例如冻干粉剂)通常比液体(水性)制剂更稳定。然而，相对于液体制剂，冻干制剂的重构需要显著的小瓶过量填充、在处理时当心、并且而涉及高的生产成本。虽然液体制剂在这些方面是有利的，并且通常对于可注射蛋白质治疗剂而言是优选的(就最终用户的便利性和制造商的制备容易性而言)，但鉴于蛋白质在诸如温度、pH值变化、搅拌等胁迫下易于变性、聚集、降解和氧化，此种形式可能并不总是可行的。这些应激因素均可能导致治疗性蛋白质/抗体的生物学活性的丧失。特别地，高浓度液体制剂易于降解和/或聚集。然而，由于降低了施用的频率和注射体积，可能期望高浓度制剂用于皮下或静脉内施用途径。另一方面，特定的治疗方案和剂量可能需要低浓度制剂，并且优选静脉内施用途径，以用于实现治疗药物的更可预测的递送以及完全生物利用度。
[0004]因此，设计在高或低浓度的治疗性蛋白质/抗体下稳定，有助于不同的施用途径(静脉内或皮下)并且适合冻干或液体形式的制剂造成了重大的开发挑战。此外，每种具有其独特的特征和降解特性的蛋白质或抗体增加了开发稳定的制剂的复杂性，并且可能需要特定的制剂。
[0005]治疗性蛋白质或抗体的稳定的制剂涉及多种稳定剂/赋形剂(包括氨基酸、糖、多元醇、表面活性剂、盐、聚合物、胺、抗氧化剂、螯合剂等)的添加。许多FDA批准的治疗性蛋白质/抗体含有一种以上稳定剂。
[0006]具有增加的蛋白质和/或稳定剂浓度的制剂组合可增加制剂的粘度，继而增加注射部位的疼痛和注射时间，并且在药物原料的加工过程中也造成困难。因此，有必要开发处于冻干形式以及液体形式的改进的制剂，其含有最小量或浓度的赋形剂，并且在宽范围的浓度下稳定药物。
[0007]专利技术简述
[0008]本专利技术公开了抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含游离氨基酸。公开的制剂任选地含有糖。
[0009]特别地，本专利技术公开了α4β7抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、糖、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含游离氨基酸。所述制剂中的抗体在40℃下稳定4周，并且在制剂中维持抗体的至少95％的单体含量。抗体还可在50℃下稳定2周，并且在制剂中维持抗体的至少97％的单体含量。
[0010]公开的α4β7抗体制剂中存在的盐控制抗体分子的片段化速率以及主峰含量向碱性变体的转化速率，并且稳定制剂。
[0011]附图简述
[0012]图1说明了盐对根据实施例1制备并使用SEC色谱分析的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的LMW和单体含量的影响。在40℃的储存条件下4周期间，图1(a)表示LMW含量，图1(b)表示单体含量。
[0013]专利技术详述
[0014]定义
[0015]术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白或其抗原结合部分。本文所使用的“抗体”涵盖完整抗体或其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或其融合蛋白。
[0016]术语“稳定的”制剂是指其中的抗体在储存时保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。
[0017]稳定性研究提供了一段时间内多种环境因素的影响下抗体质量的证据。ICH的“Q1A：新药原料和产品的稳定性测试”指出了加速的稳定性研究中的数据可用于评价抗体运输过程中可能发生的高于或低于标记储存条件的短期偏移的影响。
[0018]多种分析方法可用于测量药物制剂中抗体的物理和化学降解。如果在肉眼检查颜色和/或透明度、或通过UV光散射、或通过体积排阻色谱测量时基本上未显示出聚集、沉淀和/或变性迹象，则抗体在药物制剂中“保持了其物理稳定性”。当抗体显示无产物变体形成或最小量的产物变体形成时，则称抗体在药物制剂中“保持了其化学稳定性”，所述产物变体可包括由于对感兴趣的抗体的化学修饰(如脱氨、氧化等)而导致的产物变体。诸如离子交换色谱和疏水离子色谱等的分析方法可用于研究化学产物变体。
[0019]本文使用的术语“单体”描述了由两条轻链和两条重链组成的抗体。通常通过尺寸排阻色谱(SEC)分析抗体组合物的单体含量。根据SEC的分离原理，大分子或具有高分子量(HMW)的分子首先被洗脱，然后较小或较低分子量的分子被洗脱。在抗体组合物的典型SEC谱中，聚集体(可包括二聚体、多聚体等)首先被洗脱，然后单体被洗脱，且被剪切的抗体变体或降解物可最后被洗脱。在一些情况下，聚集体峰或降解物峰可不以基线分离峰洗脱，而是以肩峰或异常宽的峰洗脱。为维持抗体(特别是治疗性抗体)的适当活性，期望减少产物的片段化或聚集体的形成，并由此将单体含量控制在目标值。在稳定性研究期间的多个时间点测量的抑制聚集体和降解物含量形成的能力可表明候选制剂对感兴趣的抗体的适合性。TOSCH的TSK-GEL G3000SWXL(7.8mm
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30cm)色谱柱可用于水HPLC以进行SEC。
[0020]本文使用的术语“主峰”是指在阳离子交换色谱过程中大量洗脱的峰(主峰)。在阳离子交换色谱过程中比主峰更早洗脱，具有相对于主峰为酸性的电荷的峰被称为酸性变体峰。在阳离子交换色谱过程中比主峰更晚洗脱，具有相对于主峰为碱性的电荷的峰被称为碱性变体峰。主峰含量可通过离子交换色谱(IEC)确定。存在两种可用的IEC模式，即阳离子交换色谱和阴离子交换色谱。带正电的分子结合至阴离子交换树脂，而带负电的分子结合至阳离子交换树脂。在抗体组合物的阳离子交换色谱的典型分布中，酸性变体首先洗脱，然后是主峰，然后是碱性变体。酸性变体是抗体修饰(例如天冬酰胺残基脱酰胺)的结果。碱性变体是C末端赖氨酸残基不完全去除的结果。通常，在抗体中，赖氨酸残基在重链和轻链的C
末端均存在。重链和轻链均含有赖氨酸的抗体分子称为K2变体，重链和轻链中的任何一个含有赖氨酸残基的抗体分子称为K1变体，并且不具有赖氨酸残基的抗体分子为K0分子。羧肽酶B(CP-B酶)酶作用于K2和K1变体上存在的C末端赖氨酸残基，从而将其转化为K0分子。根据情况，可对用羧肽酶B(CP-B)酶消化的样品进行IEC分析。在典型的稳定性研究中，预期在研究过程中稳定的配制剂导致电荷变体(酸性和碱性变体)的形成减少，从而将主峰含量的任何减少最小化。
[0021]药学上可接受的赋形剂是指可有助于抗体在制剂中的稳定性的添加剂或载体。赋形剂可涵盖稳定剂和张力调节剂。稳定剂和张力调节剂的实例包括但不限于糖、多元醇、盐、表面活性剂以及它们的衍生物和组合。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含游离氨基酸。2.如权利要求1所述的抗体制剂，其中所述抗体制剂中存在的盐在10mM至小于约100mM的浓度下控制所述制剂中所述抗体分子的片段化速率，并且还控制主峰含量向碱性变体的转化速率。3.如权利要求1所述的抗体制剂，其中所述抗体为结合α4β7的治疗性抗体。4.稳定的α4β7抗体制剂，所述制剂包含缓冲剂、盐、表面活性剂和糖，并且其中所述制剂不含游离氨基酸。5.如权利要求4所述的α4β7...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：