制备艾立布林的方法及其中间体技术

本申请涉及式(II)的结晶叠氮化合物，所述结晶叠氮化合物是用于制备诸如艾立布林或其药学上可接受的盐的软海绵素B类似物的中间体。本申请还涉及式(II)的叠氮化合物的纯化方法，以及其进一步转化为艾立布林或其药学上可接受的盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备艾立布林的方法及其中间体引言本申请的多个方面涉及式(II)的结晶叠氮化合物及其纯化方法，所述结晶叠氮化合物是用于制备诸如艾立布林(eribulin)或其药学上可接受的盐的软海绵素B(halichondrinB)类似物的中间体。所采用的名称为艾立布林的药物化合物为软海绵素B的合成类似物，并且由式I的结构表示。艾立布林是一种微管抑制剂，可用于治疗罹患转移性乳腺癌的患者，这些患者先前已接受过至少两种化疗方案来治疗转移性疾病。美国专利号6,214,865公开了艾立布林及其药学上可接受的盐。美国专利号6,214,865、PCT公开号WO2005/118565A1、WO2009/124237A1、WO2015/000070A1和WO2015/085193A1中描述了制备艾立布林的方法。美国专利号6,214,865公开了式II的叠氮化合物，其用作用于制备诸如艾立布林及其药学上可接受的盐的软海绵素B类似物的倒数第二的中间体(penultimateintermediate)。已知某些杂质异常有效或会产生有毒或出乎意料的药理作用。美国食品药品监督管理局(USFoodandDrugAdministration，FDA)以及欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency)的指南建议，API要最大可能地不含杂质。本申请提供结晶形式的式(II)的叠氮化合物及其制备方法。结晶中间体的分离可提供某些优势，如减少多次纯化的需要，提高转化率以及减少后续步骤中残留(carryforward)副产物或杂质的形成，从而提高合成的总产率。
技术实现思路
在第一实施方案中，本申请提供一种式(II)的结晶化合物：在第二实施方案中，本申请提供一种式(II)的结晶化合物，其特征在于其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在约9.9±0.2、10.8±0.2、13.1±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.4±0.2、17.3±0.2、19.0±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2和22.2±0.2°2θ处具有峰。在第三实施方案中，本申请提供一种式(II)的化合物，其特征在于其PXRD图谱如图1所示。在第四实施方案中，本申请提供一种制备式(II)的结晶化合物的方法，所述方法包括：(a)将式(II)的化合物溶于溶剂或溶剂混合物中，(b)任选地加入晶种，以及(c)分离式(II)的结晶化合物。在第五实施方案中，本申请提供式(II)的化合物的纯化方法，所述方法包括使用一种或多种选自以下的方法来纯化粗制的式(II)的化合物：分离、在合适的溶剂中浆化、液-液萃取、色谱和用吸附剂处理。在第六实施方案中，本申请提供通过本申请的方法获得的HPLC或UPLC纯度至少为96.0％的基本上纯的式(II)的化合物。在第七实施方案中，本申请提供制备艾立布林或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：(a)将式(II)的结晶化合物转化为艾立布林；以及(b)任选地将艾立布林转化为艾立布林的药学上可接受的盐。附图说明图1所示为根据实施例7制备的式(II)的化合物的粉末X射线衍射(“PXRD”)图谱。图2所示为根据实施例3制备的式(II)的化合物晶体的不对称单元(asymmetricunit)。具体实施方式在一个方面，本申请提供一种制备式(II)的结晶化合物的方法，可用于溶解式(II)的化合物和分离式(II)的结晶化合物的合适溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。在另一方面，本申请提供式(II)的化合物的纯化。式(II)化合物的纯化可通过一种或多种方法进行，该方法选自分离、在合适的溶剂中浆化、液-液萃取、色谱和用吸附剂处理。可用于纯化式(II)的化合物的合适的分离方法包括倾析或过滤或从溶剂中沉淀或通过向溶液中添加反溶剂而沉淀或通过溶液蒸发等或本领域已知的任何其他合适的分离技术。任选地，所述沉淀可产生结晶化合物，包括其溶剂化物和水合物。可用于所述分离的合适的溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。可通过在合适的溶剂中浆化而用于纯化式(II)的化合物的合适溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。式(II)的化合物的纯化可通过液-液萃取进行。在所述方法中，将化合物溶于合适的第一溶剂中以获得溶液，并用与该溶液不混溶的第二溶剂洗涤所得溶液，然后从所述洗涤之后获得的溶液中分离纯化合物。可用于纯化式(II)的化合物的合适的色谱技术选自：柱色谱、快速液相色谱法(flashchromatography)、离子交换色谱、超临界流体色谱、高效液相色谱(反相和正相)、扩展床吸附色谱(expandedbedadsorptionchromatography)和模拟移动床色谱或其任意组合。可在色谱技术中使用的合适溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。包括与如上所述溶剂组合的缓冲液(例如三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氯乙酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲酸铵、碳酸氢铵、硼酸盐、磷酸氢钾等)或超临界气体(例如二氧化碳(CO2)、氙气(Xe)、一氧化二氮(N2O)、六氟化硫(SF6)、氨(NH3)、水(H2O)、乙烷(C2H6)、丙烷(C3H8)、正丁烷(C4H10)等)的合适流动相可用于色谱技术中，以从粗制化合物中分离出杂质，从而得到纯化合物。可用于测量艾立布林或其药学上可接受的盐的纯度或用于纯化艾立布林或其药学上可接受的盐的色谱方法(例如HPLC、UPLC、SFC等)涉及使用选自Torus、RestekBiphenyl、YMCProC18、PrincetonDiol、AcquityCSHPhenylHexyl、ZORBAXRx-SIL或其他任何合适色谱柱的柱。可根据需要分离的特定杂质，使用合适的流动相和合适的梯度程序。可在色谱技术中用作吸附剂的合适树脂包括阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、螯合树脂、合成吸附剂、非离子树脂或其组合。树脂在性质上可为亲脂的、亲水的和/或疏水的。式(II)的化合物的纯化可通过用吸附剂以分批方式处理来进行。可用于纯化在第一和第二实施方案中提供的化合物的合适吸附剂包括硅胶、活性氧化铝、分子筛、硅酸镁、合成树脂等；或本领域已知的任何其他合适的吸附剂。纯化过程可使用本申请中描述的一种或多种纯化方法进行一次或多次，以完全去除杂质或获得所需纯度的艾立布林或其任何药学上可接受的盐。定义除非上下文另外指出，否则以下定义与本申请结合使用。通常，给定基团或化合物中存在的碳原子的数目称为“Cx-Cy”，其中x和y分别为下限和上限。例如，命名为“C1-C6”的基团含有1至6个碳原子。本文定义中所用的碳原子数是指碳主链和碳支链，但不包括取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)的结晶化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181009 IN 201841038308;20181128 IN 2018410449121.式(II)的结晶化合物





2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物的特征在于，粉末X射线衍射(PXRD)图谱在约9.9±0.2、10.8±0.2、13.1±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.4±0.2、17.3±0.2、19.0±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2和22.2±0.2°2θ处具有峰。


3.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中所述结晶形式具有与图1所示的PXRD图谱基本相同的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。


4.一种制备权利要求1的结晶化合物的方法，所述方法包括：
(d)将式(II)的化合物溶于溶剂或溶剂混合物中，
(e)任选地加入晶种，以及
(f)分离式(II)的结晶化合物。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其混合物。


6.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、甲苯、戊烷或其混合物。


7.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·A·米克，P·M·杰克逊，T·马奥尼，P·D·D·科宁，R·W·M·戴维森，C·J·考卜利，D·A·恰普林，H·塞缪尔，A·斯里尼瓦斯，S·库雷拉，M·马亨德尔，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN