用于制备艾日布林及其中间体的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有小于0.15％或基本上不含或不含一种或多种杂质的软海绵素B类似物如艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法。本发明专利技术还提供艾日布林的酸加成盐及其制备方法。其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备艾日布林及其中间体的纯化方法
[0001]引言
[0002]本专利技术的方面涉及一种用于制备具有小于0.15％或基本上不含或不含一种或多种杂质的软海绵素(halichondrin)B类似物如艾日布林(eribulin)或其药学上可接受的盐的方法。
[0003]取名为艾日布林的药物化合物是软海绵素B的合成类似物，并且用式I的结构表示，
[0004][0005]艾日布林是一种微管抑制剂，适用于转移性乳腺癌患者的治疗，所述患者先前已接受了至少两种用于治疗转移性疾病的化疗方案。第6,214,865号美国专利公开了艾日布林及其药学可接受的盐。
[0006]制备艾日布林的方法已描述于美国专利文献第6,214,865号、PCT申请WO 2005/118565A1、WO 2009/124237A1、WO 2015/000070A1和WO 2015/085193A1中。
[0007]已知一些杂质是异常有效的或产生毒性或具有预料不到的药理作用。美国食品与药品管理局(FDA)以及欧洲药品管理局指南建议API最大限度地不含杂质。
[0008]本专利技术提供一种用于制备不含一种或多种杂质的软海绵素B类似物如艾日布林或其药学上可接受的盐的方法。
[0009]专利技术概述
[0010]在第一实施方案中，本专利技术提供艾日布林或其盐，其具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质：
[0011][0012][0013]在第二实施方案中，本专利技术提供艾日布林或其盐，其基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质。
[0014]在第三实施方案中，本专利技术提供艾日布林或其盐，其不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质。
[0015]在第四实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
[0016](a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
[0017](b)将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
[0018](c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
[0019]在第五实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
[0020](a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
[0021](b)将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
[0022](c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
[0023]在第六实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物或式V
的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质：所述方法包括：
[0024](a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
[0025](b)将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
[0026](c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
[0027]在第七实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
[0028](a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
[0029][0030]其中P是胺保护基，
[0031](b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
[0032](c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
[0033](d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
[0034]在第八实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
[0035](a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
[0036][0037]其中P是胺保护基，
[0038](b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
[0039](c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
[0040](d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
[0041]在第九实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的
纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
[0042](a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
[0043][0044]其中P是胺保护基，
[0045](b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
[0046](c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
[0047](d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
[0048]在第十实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
[0049](a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
[0050][0051]其中R1选自直链或支链C
1-C
10
烷基或者任选取代的C
5-C
12
芳基；
[0052](b)将式(III)的化合物依次转化为式(IV)的化合物和艾日布林：
[0053][0054](c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
[0055](d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
[0056](e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
[0057]在第十一实施方案中，本专利技术提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.艾日布林或其药学上可接受的盐，其具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其异构体的杂质，
2.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其异构体的杂质。3.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含式IV的化合物。4.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含式V的化合物。5.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含式VI的化合物。6.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其异构体的杂质。7.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含式IV的化合物。8.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含式V的化合物。9.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含式VI的化合物。10.制备权利要求1的艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：(a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，(b)将步骤(a)中获得的艾日布林转化为艾...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：