新的银杏苦内酯类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的银杏苦内酯类衍生物，它们可用于预防或治疗多种PAF诱导的疾病，本发明专利技术还与这些衍生物在药用方面的用途有关。本发明专利技术还涉及制备这些银杏苦内酯衍生物的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的银杏苦内酯类衍生物及其制备方法本专利技术涉及结构式为(I)的新的银杏苦内酯类衍生物，它们具有有价值的PAF拮抗活性，本专利技术还涉及制备这些化合物的方法，包括制备银杏苦内酯B衍生物的方法，还涉及这些衍生物在药用方面的用途。Benveniste等人于1972年从兔嗜碱性细胞中发现了一个可强烈引起血小板凝聚的因子。这一因子被命名为血小板激活因子(下文中简称为PAF)。Hanahan等人于1980年证明了这一因子为一在2位带有一乙酰基的烷基醚型磷酸甘油酯，即1-O-十六烷基或十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。PAF的生理作用已被广泛考查过，已知PAF在多种生理反应-->中是一重要的因子，包括血小板凝聚，降血压，速发型免疫反应，平滑肌收缩，炎症反应，疼痛，水肿，及呼吸和循环系统的调节。因此，具有PAF拮抗活性的化合物在治疗多种PAF诱导的疾病方面非常有用，例如炎症疾病，过敏性疾病，过敏性休克，败血症休克，血管疾病如DIC，心肌病，哮喘，肺水肿，及成人呼吸系统疾病。可用作心血管疾病例如心肌收缩性损伤，血小板减少症，低血压，过敏性休克或内毒素性休克的治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，232，156；KidneyInt.，1986，29，496；Pharmacol.Res.Commun.，1986，18(suppl)139，173；Circulation，1985，72，713；Prostaglandins，Leukotrienesand Liposins，Plenum press，New york，1985，p.301；及Platelet-Ac-tivating Factor and Relates Lipid Mediations，Plenum Press，NewYork，1987，p.403。可用作器官移植治疗剂和预防剂的化合物在Transplantation，1986，42，86；Eur，J.Clin.Invest.，1987，17，7；和Tromb.Haemostasis，1987，57，125.中公开。可用作炎症，水肿，和免疫病理学疾病治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开，Ba-sic Principles and Clinical Correlates，Raven Press，New York，1988，p.13；Platelet-Activating Factor and Cell Immunology，Karger，Basel，1988，vols 1 and 2；Drugs Future，1988，13，137；和Immunol.Today，1987，8，345.可用作哮喘和呼吸系统疾病治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开，Trends Pharmacol.Sci.，1987，8，285；Drugs，1988，35，93；Agents Actions，1984，15，636；Eur.J.Respir.Dis.，1986，68(suppl.144)，163；Lancet，1986，2，189；和Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.，1987，82，57.可用作肺高压和成人呼吸窘-->迫综合症(ARDS)治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开，Chest，1983，83(suppl.)，785；Agents Actions，1981，11，567；和Prostaglandins，1983，26，457.可用作局部缺血治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开，Platelet-Activating Factor and StructurallyRelated Alkyl Enter Lipids，American Oil Chemist* Society，p.1236-1242，1991；Biochem.Biophys.Res.Commun.，149，p.580-587，1987；J.Neurochem.，151，p.88-109，1988；Ann.N.Y.Acad.Sci.，559，p.1-16，1989；和Pharmacol.，Rev.，39，p.97-145，1987.可用作溃疡源和胃肠道病变治疗剂和预防剂的化合物在Na-ture(London)，1986，319，54.中已公开。可用作致死性过敏性休克治疗剂和预防剂的化合物在下述文献中已公开，Br.J.Pharmacol.，1984，83，125；Br.J.Pharmacol.，1983，79，595；Br.J.Pharmacol.，1987，90，203；和Prostaglandins，1985，30，545.在这些情况下，已考查了具有抗PAF活性的化合物。在这些化合物中，作为银杏树根和叶子中萜类化合物的银杏苦内酯类化合物(A，B，C，M和J)表现出了上文所述的PAF拮抗活性。然而，这些化合物在下述方面具有某些不足，如对于中枢神经系统的作用，药效，口服有效性，水溶性，静脉给药用效性和有效期方面。因此，需要找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物，它不仅口服有效，具长效性，水溶性，及静脉给药有效，而且对于中枢神经系统具有较小的抑制作用。相应地，本专利技术人对于不仅具有极佳PAF抑制活性，同时具有极佳生理活性的银杏苦内酯类衍生物进行了长期的考查和研究。基于这些发现，完成了本专利技术。-->相应地，本专利技术涉及新的银杏苦内酯类衍生物，它们的制备方法及它们在药用方面的用途。本专利技术其它特征和优点将在下面的说明书中给出，且部分从说明书中是显而易见的，或者，人们可从本专利技术的实施例中了解本专利技术。通过在书面形式的说明书和权利要求书中特别指出的化合物和方法，可以认识到并获得本专利技术的全部优点。为达到这些和其它的一些优点及按照本专利技术所体现并广泛描述的专利技术目的，本专利技术提供了可用于防止和治疗多种PAF介导的疾病的新的银杏苦内酯类衍生物，并提供了这些衍生物在药用方面的用途。本专利技术还提供了制备这些银杏苦内酯类衍生物的方法。应了解的是，上述一般性的说明和下文的详细说明均为示范性的和说明性的，其目的是对如权利要求所限定的本专利技术作进一步的解释。本专利技术涉及结构式为(I)的新的银杏苦内酯类衍生物：其中，R2代表氢或R′基，及-->R′代表-A-Ar，-A-Z-Ar，-SO2-Ar，-A-Het，或-A-NR4R5，其中，A代表具有1至8个碳原子的亚烷基，它可以不被取代，或被具有1至5个碳原子的直链中支链烷基取代，Z代表碳，氧，硫或氮，Ar代表苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或喹啉基，它们均可不被取代或被1至5个取代基取代，取代基所选择的范围包括氢，卤素，羟基，羧基，具有1至10个碳原子的烷基，具有1至10个碳原子的链烯基，具有1至10个碳原子的炔基，具有1至10个碳原子的卤代烷基，具有1至10个碳原子的烷氧基，具有1至10个碳原子的链烯氧基，具有1至10个碳原子的炔氧基，具有1至10个碳原子的卤代烷氧基，苯基，苯氧基，芳烷基，芳烷氧基，取代的苯基，取代的苯氧基，取代的芳烷基，取代的芳烷氧基，-COR4，-CONR4R5，-CO2R4，-NHCOR4，-NH(OH)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式为(I)的化合物：其中，R2代表氢或R1基，及 R1代表-A-Ar，-A-Z-Ar，-CO-Ar，-SO2-Ar，-A-Het.或-A-NR4R5， 其中，A代表具有1至8个碳原子的亚烷基，它们可不被取代或 被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Z代表碳，氧， 硫或氮；Ar代表苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或喹啉基，它们均 可不被取代或被1至5个取代基取代；取代基所选择的范围包 括氢，卤素，羟基，羧酸基；具有1至10个碳原子的烷基，具有1 至10个碳原子的链烯基，具有1至10个碳原子的炔基，具有1 至10个碳原子的卤代烷基，具有1至10个碳原子的烷氧基，具 有1至10个碳原子的链烯氧基，具有1至10个碳原子的炔氧 基，具有1至10个碳原子的卤代烷氧基，苯基，苯氧基，芳烷基， 芳烷氧基，取代苯基，取代的苯氧基，取代的芳烷氧基，-COR4， -CONR4R5，-COR4，NHCOR4，N(OH)H，N(OH)COR4， -CH2OR4，-OCH2CO2R4，-CH2SR4，-CH2NR4R5，-SR4，-OSR4， -SO2NR4R5，-NR4R5，-NR4SO2R5，其中R4和R5可相同或不同， 它们均为氢，具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳 原子的环烷基，-SCX3其中，X代表卤素，-CN；-NO2和-Z-A-Z′， 其中，Z和A如上文所定义，Z’代表碳，氧，硫或氮；Het.代表具 有一个或多个氮原子，氧原子，和/或硫原子的环系饱和或不饱 和杂环基。...

【技术特征摘要】
1993.12.31 KR 1993/319931.结构式为(I)的化合物：其中，R2代表氢或R1基，及R1代表-A-Ar，-A-Z-Ar，-CO-Ar，-SO2-Ar，-A-Het.或-A-NR4R5，其中，A代表具有1至8个碳原子的亚烷基，它们可不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Z代表碳，氧，硫或氮；Ar代表苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或喹啉基，它们均可不被取代或被1至5个取代基取代；取代基所选择的范围包括氢，卤素，羟基，羧酸基；具有1至10个碳原子的烷基，具有1至10个碳原子的链烯基，具有1至10个碳原子的炔基，具有1至10个碳原子的卤代烷基，具有1至10个碳原子的烷氧基，具有1至10个碳原子的链烯氧基，具有1至10个碳原子的炔氧基，具有1至10个碳原子的卤代烷氧基，苯基，苯氧基，芳烷基，芳烷氧基，取代苯基，取代的苯氧基，取代的芳烷氧基，-COR4，-CONR4R5，-COR4，NHCOR4，N(OH)H，N(OH)COR4，-CH2OR4，-OCH2CO2R4，-CH2SR4，-CH2NR4R5，-SR4，-OSR4，-SO2NR4R5，-NR4R5，-NR4SO2R5，其中R4和R5可相同或不同，它们均为氢，具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基，-SCX3其中，X代表卤素，-CN；-NO2和-Z-A-Z′，其中，Z和A如上文所定义，Z’代表碳，氧，硫或氮；Het.代表具有一个或多个氮原子，氧原子，和/或硫原子的环系饱和或不饱和杂环基。2.按照权利要求1的化合物，其中R2代表氢或R1基；及R1代表-A-Ar，-A-Z-Ar，-CO-Ar，-SO2-Ar，-A-Het.或-A-NR4R5，其中，A代表具有1至8个碳原子的亚烷基，选自，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基或八亚甲基，或具有1至8个碳原子的亚烷基，它们可不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代，选自，甲基亚甲基，亚丙基，甲基三亚甲基，二甲基亚乙基，二甲基四亚甲基，乙基亚乙基和二甲基三亚甲基；Z代表碳，氧，硫或氮；Het.代表具一个或多个氮原子，氧原子，和/或硫原子的饱和或不饱和杂环基，选自，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，三唑基，咪唑基，吡咯烷基，噻唑烷基和呋喃基；Ar代表苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或喹啉基，它们均可不被取代或被1至5个取代基取代，取代基选自氢；卤素，选自，氟，氯，溴和碘；羟基；羧酸基；具有1至10个碳原子的烷基，选自，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，1-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，正庚基，4-甲基己基，1-乙基戊基，1，4-二甲基戊基，正辛基，6-甲基庚基，或2-乙基己基；具有1至10个碳原子的链烯基，选自，乙烯基，烯丙基，3-戊烯基和1-己烯基；具有1至10个碳原子的炔基；具有1至10个碳原子的卤代烷基，选自，氟甲基，氯甲基，溴甲基，碘甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，三氟甲基乙基或三氟甲基丙基；具有1至10个碳原子的烷氧基，选自，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基，正庚氧基，1-丙基丁氧基，正辛氧基，5-甲基己氧基，2-乙基己氧基或1，6-二甲基己氧基；具有1至10个碳原子的链烯氧基；具有1至10年碳原子的炔氧基；具有1至10个碳原子的卤代烷氧基；苯基；苯氧基；芳烷基，选自，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基；芳烷氧基，选自，苄氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基；取代苯基，选自，2-氯苯基，2-溴苯基，2-氟苯基，2-碘苯基，3-氟苯基，2，3-二氯苯基，4-羟基苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，3-乙基苯基，4-丙基苯基，4-异丙基苯基，4-丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-戊基苯基，2，4-二甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，2-丙氧基苯基，4-丁氧基苯基或2，4-二甲氧基苯基；取代的苯氧基，选自，3，4，5-三甲氧基苯氧基，2-氯苯氧基，2，3-二氯苯氧基，4-羟基苯氧基，2-甲氧基苯氧基，4-丁基苯氧基或2，4-二甲基苯氧基；取代的芳烷基，选自，氯苄基，溴苄基，氟苄基，碘苄基，二氯苄基，二溴苄基，二氟苄基，羟基苄基，甲基苄基，卤甲基苄基，甲氧基苄基或三甲氧基苄基；取代的芳烷氧基，选自，氯苄氧基，二甲基苄氧基，三氟甲基苄氧基和三甲氧基苄氧基；-COR4；-CONR4R5；-COR4；NHCOR4；N(OH)H；N(OH)COR4；-CH2OR4；-OCH2CO2R4；-CH2SR4；-CH2NR4R5；-SR4；-OSR4；-SO2NR4R5；-NR4R5；-NR4SO2R4，其中R4和R5可相同或不同，它们均为氢，具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基；-SCX3，其中，X代表卤素；-CN；-NO2；或环结的取代基，-Z-A-Z’，其中，Z和A如上文所定义，Z’代表碳，氧，硫或氮，选自，-OCH2O-，-OCH2CH2O-，-OCH2CH2CH2O-，-OCH2CH2N-，-NCH2CH2N-，-OCH2CH2-，-NCH2CH2-，-NCH2CH2CH2-，-SCH2S-，-SCH2CH2S-，-SCH2-，-SCH2CH2-或-SCH2CH2CH2-。3.按照权利要求1的化合物，其中R2为氢，及R1    为-CH2-Ar，-CH2CH2CH2-Ar，-CH2O-Ar，-CH2CH2O-Ar，-CH2CH2CH2O-Ar，CO-Ar或-SO2-Ar，其中，Ar为苯基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，它们均可不被取代或被一至五个取代基取代，取代基所选择的范围包括氢，卤素，羟基，具有1至10个碳原子的烷基，具有1至10个碳原子的卤代烷基，具有1至10个碳原子的烷氧基，具有1至10个碳原子的卤代烷氧基，苯基，苯氧基，芳烷基，芳烷氧基，-COR4，-CONR4R5，-CO2R4，-CH2OR4，-NR4R4，-CH2NR4R4，-CN，-NO2和-Z-A-Z’。4.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物所选择的范围包括10-苄氧基-银杏苦内酯B，10-(2’，4’-二氯苄氧基)-银杏苦内酯B，10-(4’，-氯苄氧基)-银杏苦内酯B，10-(4’，-甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B，10-(3’，4’，5’-三甲氧基苄氧基)-银杏苦内酯B，10-(2’-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B，10-bis(2’-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B，10-(4’-甲基苄氧基)-银杏苦内酯B，10-(3’-苯氧基丙氧基)-银杏苦内酯B，10-(2’-苯基乙氧基)-银杏苦内酯B，10-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’，-苯基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-胡椒氧基-银杏苦内酯B，10-(2’，3’，4’，5’，6’-五氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’，4’-二氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-氟苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-苯甲酸基-银杏苦内酯B，1-苯甲酸基-银杏苦内酯B，1，10-bis(2’，4’-二氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-三氟甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-苯磺酸基-银杏苦内酯B，10-(3’-甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-三氟甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，1，10-bis(4’-三氟甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-乙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’，3’，4’-三羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-碘苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’，4’-二羟基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’，4’-二溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’，3’，4’，5’，6’-五氯苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’，3’，4’，5’，6’-五溴苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’，3’，4’，5’，6’-五碘苯甲酸基)-银杏苦内酯，10-(2’-甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-甲氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-乙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-乙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-异丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-异丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-异丙氧基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-甲基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-乙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-乙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(4’-乙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-丙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(3’-丙基苯甲酸基)-银杏苦内酯B，10-(2’-溴乙氧基)-银杏苦内酯B，10-(2’-碘乙氧基)-银杏苦内酯B，10-(2’-(1″哌啶子基)-乙氧基)-银杏苦内酯B，10-(2′-(1″morphorinyl)-乙氧基)-银杏苦内酯B，10-(2′-(1″-(1″，2″，4″-三唑基)-乙氧基))-银杏苦内酯B，10-(2′-(1″-哌嗪基))-银杏苦内酯B，10-(2′-(1″-吡咯烷基)-乙氧基)-银杏苦内酯B，10-(3，5-二甲基-2-吡定基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(3，5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(5-丁基-2-吡啶基)-乙氧基-银杏苦内酯B，10-(2-喹啉基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(3，5-二甲基-4-氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(3，5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(3，5-二甲基-4-羟基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(3，5-二甲基-4-羟氨基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(4-苯甲酰氨-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲氧基-银杏苦内酯B，10-(4-N-苯甲酰基-N-羟氨基-3，5-二甲基-2-吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴柄旭，表成洙，李锡观，成振兴，郭义宗，朴华根，赵龙白，柳根镐，金泽洙，
申请(专利权)人：鲜京工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR