一种采用微流场反应器制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法，将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和金属碘化物溶于有机溶剂与水的混合液中，再将银杏内脂B的有机溶剂溶液和上述混合物泵入填有无机碱的固定床微通道模块化反应装置中，保持反应停留时间2~12min，于65~95℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B。本发明专利技术所提供的银杏内脂B衍生物的制备方法为连续过程，制备工艺易操作控制，反应停留时间短，产品质量稳定，转化率高。具有生产装置简单，易拆装，便于携带和移动的特点。可以通过简单的增减微通道数量进行方便的调节，不存在类似工业生产的“放大效应”。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类化合物的合成工艺方法，尤其涉及银杏内酯B的衍生物的合成工艺方法，属于医药

技术介绍
缺血性心脑血管疾病是发病率高、致死率高的重大疾病，目前最有效的治疗手段是抗血小板聚集。但此类药物易引起出血，开发可避免出血风险的新型抗血小板聚集药是目前全球的研究热点。作为银杏科银杏属唯一生存的老树种之一，银杏树的叶和果具有重要的药用价值。目前研究最多的是银杏叶提取物，主要包括黄酮类化合物和银杏内酯类化合物。银杏内酯主要包括银杏内酯A、B、C、J和M单体，银杏内酯A和B对治疗心脑血管疾病具有显著疗效。银杏内酯是目前强有力的特异性血小板活化因子（PAF）受体阻断剂之一，而银杏内酯B是银杏内酯中对PAF受体阻断作用最强的，可剂量依赖性的消除PAF所引起的血小板聚集作用，从而防止血栓的形成，而对由二磷酸腺苷、花生四烯酸、胶原和肾上腺素诱导的血小板聚集无作用。最新药理研究表明银杏内酯B具有抗过敏、抗炎症、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应也有保护作用。但是银杏内脂B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水，生物利用度差，致使药效不能充分发挥，影响临床应用。文献(朴柄旭等，CN1050132)研究了对银杏内酯B进行结构修饰，其衍生后的部分产物的水溶性得到了改善，合成方法是在氮气保护的条件下，在干燥的溶剂中加入强碱NaH，后处理中使用柱分离，产量级别是克级。但其合成方法仅停留在实验阶段，产量很小局限于克级，合成过程中需要涉及到强还原剂氢化钠及惰性气体保护，这就给其生产实际操作及安全带来了巨大的隐患。寻找到安全、经济且规模化的合成工艺将为银杏内酯B的市场化开发带来光明的前途。文献(Hwa，Kun etal，WO9306107)出于分离纯化的目的对银杏内酯B的结构进行了改造，但仅仅局限于分子内部手性的改变，对于其水溶性并无改善。专利CN 101323621 B公开了一种银杏内酯B的衍生物的合成工艺方法，在碱性条件和有机溶剂存在的条件加入相催化剂和化合物X—R1—N(R2)—R3反应，得到银杏内酯B的10位碳上羟基醚化后的衍生物，该合成工艺方法安全、经济且规模化，为银杏内酯B的市场化开发带来光明的前途，但是产物收率偏低，仅为40-50%。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现阶段银杏内酯B的衍生物的合成工艺中的反应时间长，原料转化率低，反应成本高，不能连续化制备的缺点而提出的一种制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法，将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和金属碘化物溶于有机溶剂与水的混合液中，再将银杏内脂B的有机溶剂溶液和上述混合物泵入填有无机碱的固定床微通道模块化反应装置中，保持反应停留时间2~12min，于65~95℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B。其中，所述的银杏内脂B 与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1-5，优选1:1-4。其中，所述的无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙。其中，所述的有机溶剂与水的体积比为0-50%，优选10-30%。其中，所述的金属碘化物包括碘化钾、碘化钠、碘化镁、碘化铝、碘化锌及它们的混合物，优选碘化钾、碘化钠、碘化锌。其中，所述的固定床微流场反应器包括通过管道依次顺序连接的微混合器、微结构热交换器、管状温度控制模块和固定床微流场反应器，反应原料通过精确且低脉动的泵实现输入微混合器及其之后的设备中，微混合器优选型号为slit plate mixer LH25(Hastelloy C)；固定床微流场反应器优选型号为fixed bed meander reactor HC（拜耳公司）。其中，所述的重结晶用的甲醇浓度为95%。其中，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺，优选乙腈、四氢呋喃、丙酮。其中，所述的固定床微流场反应器中的停留时间为2~12min，优选4-10min。其中，所述的反应温度为65~95℃，优选70-90℃。其中，所述的金属碘化物与银杏内脂B 的摩尔比为0.1-0.9:1，优选0.2-0.8:1。其中，所述的无机碱与银杏内脂B的摩尔比为1-4:1，优选2-4:1。附图说明图1为本专利技术的流程示意图。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。实施例1将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和碘化钾溶于乙腈与水的混合液（乙腈与水的体积比为10%）中，再将银杏内脂B的乙腈溶液和上述混合物泵入填有碳酸钾的固定床微通道模块化反应装置中，银杏内脂B 与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1，碘化钾与银杏内脂B 的摩尔比为0.2:1，碳酸钾与银杏内脂B 的摩尔比为2:1，保持反应停留时间4min，于70℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B，产率为75%。实施例2将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和碘化钾溶于四氢呋喃与水的混合液（四氢呋喃与水的体积比为10%）中，再将银杏内脂B的四氢呋喃溶液和上述混合物泵入填有碳酸铯的固定床微通道模块化反应装置中，银杏内脂B 与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1，碘化钾与银杏内脂B 的摩尔比为0.2:1，碳酸铯与银杏内脂B 的摩尔比为2:1，保持反应停留时间4min，于70℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B，产率为71%。实施例3将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和碘化钠溶于丙酮与水的混合液（丙酮与水的体积比为10%）中，再将银杏内脂B的丙酮溶液和上述混合物泵入填有碳酸铯的固定床微通道模块化反应装置中，银杏内脂B 与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1，碘化钠与银杏内脂B 的摩尔比为0.2:1，碳酸铯与银杏内脂B 的摩尔比为2:1，保持反应停留时间5min，于70℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B，产率为73%。实施例4将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和碘化锌溶于丙酮与水的混合液（丙酮与水的体积比为20%）中，再将银杏内脂B的丙酮溶液和上述混合物泵入填有碳酸铯的固定床微通道模块化反应装置中，银杏内脂B 与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1，碘化锌与银杏内脂B 的摩尔比为0.2:1，碳酸铯与银杏内脂B 的摩尔比为2:1，保持反应停留时间6min，于80℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B，产率为69%。实施例5将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和碘化钾溶于乙腈与水的混合液（乙腈与水的体积比为30%）中，再将银杏内脂B的乙腈溶液和上述混合物泵入填有碳酸钾的固定床微通道模块化反应装置中，银杏内脂B 与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:2，碘化钾与银杏内脂B 的摩尔比为0.5:1，碳酸钾与银杏内脂B 的摩尔比为3:1，保持反应停留时间6min，于80℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备二甲胺基乙基银杏内酯B（化合物B）的方法，将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和金属碘化物溶于有机溶剂与水的混合液中，再将银杏内脂B（化合物A）的乙腈溶液和上述混合物泵入填有无机碱的固定床微通道模块化反应装置中，保持反应停留时间2~12min，于65~95℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B。

【技术特征摘要】
1.一种制备二甲胺基乙基银杏内酯B（化合物B）的方法，将二甲胺基氯乙烷盐酸盐和金属碘化物溶于有机溶剂与水的混合液中，再将银杏内脂B（化合物A）的乙腈溶液和上述混合物泵入填有无机碱的固定床微通道模块化反应装置中，保持反应停留时间2~12min，于65~95℃下进行反应，将粗产物过滤，滤液浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到二甲胺基乙基银杏内酯B。2.根据权利要求1所述的制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法，其特征在于，所述的无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙。3.根据权利要求1所述的制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的体积比为0-50%。4.根据权利要求1所述的制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法，其特征在于，所述的银杏内脂B与二甲胺基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.5-5。5.根据权利要求1所述的制备二甲胺基乙基银杏内酯B的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，秦引林，苏梅，欧阳平凯，伍贤志，金秋，
申请(专利权)人：江苏柯菲平医药股份有限公司，南京柯菲平盛辉制药有限公司，南京柯菲平制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32