TRK激酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开一种TRK激酶抑制剂及其用途，本发明专利技术所述的TRK激酶抑制剂如式(I)所示，还提供了所述化合物的制备方法、包含有这些激酶抑制剂的药物组合物及其在预防与治疗癌症中的用途；本发明专利技术公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的TRK抑制活性，为临床治疗与TRK活性异常相关的疾病提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】
TRK激酶抑制剂及其用途
本专利技术涉及新的化合物、包含该化合物的药物组合、制备该化合物的方法和该化合物在癌症预防与治疗中的用途。更具体而言，本专利技术涉及多种致癌性融合激酶抑制剂且可用于治疗癌症。
技术介绍
原肌球蛋白(TRK)是由神经营养因子(NT)的可溶性生长因子活化的高亲合力受体。该TRK受体家族有三个成员：TRKA、TRKB和TRKC。再NT中，有(1)激活TRKA的神经生长因子(NGF)，(2)激活TRKB的脑衍生生长因子(BDNF)和NT-4/5和(3)激活TRKC的NT3。各TRK受体包含胞外域(配体结合)、跨膜区域和胞内域(包括激酶区域)。在配体结合时，该激酶催化了自磷酸化作用并触发下游信号转导途径。TRK的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，该癌症包括成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、肺腺癌、大细胞神经内分泌瘤、肠癌。具体而言，TRKA、B和C以及TRK/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移中有效。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其前药、或其代谢物：/n

【技术特征摘要】
20190430 CN 20191036221311.式(I)所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其前药、或其代谢物：



其中，
Y选自被取代或未取代的3至10元杂环或螺环，其具有选自N、O、S的环杂原子，Y优选为被取代或未取代的4至6元杂环；
取代基为H、卤素、羟基、氨基、羰基、酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷基酯基、C1-C6酰胺基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基；优选的，取代基为H、卤素、羟基、氨基、羰基、酰胺基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基酯基、C1-C3酰胺基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基；进一步优选的，羟基、酰胺基、C1-C3烷基。
在一些实施例中，取代基选自H、卤素、羟基、氨基、羰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-CF3、-CHF2、乙烯基、丙烯基。


2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其前药、或其代谢物，其特征在于，Y选自至少被两个不为H的取代基取代的5元杂环烷，或者Y选自被取代或未取代的4元杂环烷。


3.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、或其晶型、或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其前药、或其代谢物，其特征在于，式I所示的化合物如式Ia所示：



式中，
R11、R12、R13、R14独立选自H、卤素、OH、NH2、羰基、酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷基酯基、-C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基或C2-C6烯基；优选的，R11、R12、R13、R14独立选自H、羟基、羰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基；优选的，R11、R12、R13、R14独立选自H、卤素、羟基、氨基、羰基、酰胺基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，苏梅，王德忠，王伟，娄雅静，田雪芹，王姗，
申请(专利权)人：江苏柯菲平医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32