一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体技术

本发明专利技术涉及一种杂芳基并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺类化合物的制备方法及中间体。具体而言，本发明专利技术涉及一种如式I的杂芳基并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺类化合物或其盐的制备方法，包括式III化合物制备得到式II化合物，再以式II化合物为原料进行反应，得到式I化合物的步骤，该反应过程产生的杂质少，简化了纯化过程，适合工业化。

Preparation method and intermediate of heteroarylo [4,3-c] pyrimidine-5-amine

【技术实现步骤摘要】
一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体
本专利技术属于医药领域，涉及一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法。
技术介绍
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(TrendsinNeurosci.2006,29(11),647-654；ExpertOpiniononTherapeuticPatents,2007,17,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式III化合物，/n

【技术特征摘要】
20190424 CN 20191033204091.式III化合物，



其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。


2.一种如权利要求1所述的式III化合物的制备方法，包括：



其中L1和L2的定义如权利要求1所述。


3.式II化合物，



其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。


4.一种式I化合物或其盐的制备方法，包括：



其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式e化合物反应，得到式I化合物，



其中，Y选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数。


6.一种式II化合物的制备方法，包括：



其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。


7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式III化合物与式h化合物反应，得到式II化合物，



其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈杰，尤凌峰，冯君，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32