银杏内酯K晶L型及制备方法和其组合物与用途技术

本发明专利技术公开了化合物银杏内酯K的一种晶L型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明专利技术公开了银杏内酯K在固体状态下晶L型固体物质状态形式；晶L型固体物质样品的制备方法；银杏内酯K可以是一个有前途的神经保护剂，利用银杏内酯K作为药物活性成分在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

0本专利技术涉及发现了银杏内酯K在固体状态下存在的一种晶L型的状态形式；涉及发明了晶L型的制备方法；涉及专利技术了含有银杏内酯K晶L型及含任意非零比例晶L型的混合晶型的药物组合物；本专利技术还涉及银杏内酯K晶L型作为药物有效成分，在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
技术介绍
银杏内酯K属于银杏二萜内酯，其结构式如下所示，该化合物为天然PAF受体拮抗剂。其对中枢神经系统、缺血损伤具有保护作用，可用于治疗缺血性脑血管疾病及相关疾病。银杏内酯K的分子结构式在中国专利CN101824041(公开号)[1]中，记载了广东省中药研究院专利技术的“一种银杏内酯K的制备方法”，其中涉及了利用银杏内酯B加酸脱水浓缩后使用乙醇或甲醇溶液进行重结晶，制得银杏内酯K。在中国专利CN102002052(公开号)[2]中，记载了江苏康缘药业股份有限公司专利技术的“银杏内酯K及其复合物及其制备方法与用途”，其中涉及了银杏内酯B的溶解，转化，加酸沉淀或浓缩析晶及将沉淀物或结晶进行重结晶的步骤。其中将沉淀物或结晶用乙醇、甲醇、丙酮或正丁醇溶液重结晶可制得银杏内酯K。在中国专利CN101747338(公开号)[3]中，记载了广州艾格生物科技有限公司专利技术的“一种银杏内酯类化合物制备方法”，其中涉及了银杏内酯K的提取、柱层析、浓缩及重结晶步骤。其中使用95％甲醇溶液重结晶可制得银杏内酯K。在中国专利CN1424315(公开号)[4]中，记载了江苏康缘药业股份有限公司专利技术的“银杏内酯化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物”，其中涉及了分离纯化银杏内酯K的方法。将银杏内酯粗品经乙酸乙酯或丙酮溶液进行回流提取，经柱层析纯化，用石油醚-乙酸乙酯洗脱后合并浓缩洗脱液，放置出现沉淀，将沉淀用丙酮溶解以制备型高效液相纯化，可得银杏内酯K。文献《银杏萜内酯的分离、纯化和结构鉴定》[5]中用采用银杏叶的乙酸乙酯回流液，柱层析纯化后，用CH2Cl2-MeOH洗脱，收集银杏内酯粗品洗脱液，重结晶后经过制备型RP-HPLC纯化，制得银杏内酯K纯品。《DeterminationofthederivativefromginkgolideB》等文献中[6-7]涉及了将银杏内酯B用甲醇溶液溶解后使用RP-HPLC/UV法在半制备色谱柱上进行分离，流动相为甲醇-水，检测波长为216nm，得到了一种银杏内酯B的衍生物即为银杏内酯K。《银杏内酯提取物中微量成分的LC/DAD/ESI/MS分析及结构鉴定》中使用70％丙酮溶液将银杏内酯提取物完全溶解，后经过制备分离方法得到银杏内酯K纯品[8]。上述专利与文献公开的银杏内酯K固体样品，经试验证实均为银杏内酯K的不同溶剂合物。经国内外专利与文献检索，未发现有关银杏内酯K的其它晶型专利或文献报道。本专利技术发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新的银杏内酯K固体物质存在状态，即银杏内酯K的晶L型，其不含有任何结晶水或结晶溶剂，发现了该晶L型的制备方法，以及其安全性与稳定性方面的优势特征。本专利技术的研究目的是从银杏内酯K的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的银杏内酯K的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从银杏内酯K固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权专利技术专利保护提供科学依据
技术实现思路
本专利技术目的之一：提供银杏内酯K晶L型的存在状态和描述方式。本专利技术目的之二：提供银杏内酯K晶L型的制备方法。本专利技术目的之三：提供含有银杏内酯K晶L型纯品、或含有任意非零比例晶L型的混合晶型的固体药物及其组合物。本专利技术目的之四：提供使用银杏内酯K晶L型作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在50μg～100mg范围内。本专利技术目的之五：提供使用银杏内酯K晶L型作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。本专利技术目的之六：提供银杏内酯K晶L型在安全性及稳定性方面的优势特征。本专利技术目的之七：提供使用银杏内酯K晶L型作为活性成分原料，在制备治疗脑缺血性疾病的药物中的应用。本专利技术提供了银杏内酯K在固体状态下的晶L型形式，晶L型样品的制备方法；发现使用银杏内酯K的晶L型作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。技术特征1.银杏内酯K晶L型固体样品形态特征：1.1本专利技术涉及的银杏内酯K晶L型，其特征在于，不含有任何结晶溶剂或结晶水，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：表1银杏内酯K晶L型的粉末X射线衍射峰值1.2本专利技术涉及的银杏内酯K晶L型，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3496、3360、2971、2919、2863、1810、1761、1704、1474、1437、1406、1377、1358、1342、1315、1289、1249、1235、1183、1151、1115、1082、1059、1024、1000、984、964、925、902、885、832、798、752、726、717、695、656cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图2)。1.3本专利技术涉及的银杏内酯K晶L型，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～290℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在280℃±5℃处存在1个吸热峰(图3)。1.4本专利技术的涉及的银杏内酯K晶L型，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在30～200℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的TG图谱中不存在失重台阶(图4)。2.银杏内酯K晶L型样品的制备方法特征：2.1本专利技术涉及的银杏内酯K晶L型的制备方法，其特征在于，使用甲醇、二氧六环、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃的单一溶剂，或由甲醇、乙醇、水、二氧六环、丙酮、四氢呋喃及乙酸乙酯中任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂，在20℃～60℃温度下将银杏内酯K样品完全溶解并经环境温度15℃～65℃、环境湿度10％～75％、真空实验条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
银杏内酯K晶L型，其特征在于，不含有任何结晶溶剂或结晶水，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2‑Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：。

【技术特征摘要】
1.银杏内酯K晶L型，其特征在于，不含有任何结晶溶剂或结晶水，当使用粉末X射线衍
射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰
高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：
。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯K晶L型，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光
谱法进行分析时，在3496、3360、2971、2919、2863、1810、1761、1704、1474、1437、1406、1377、
1358、1342、1315、1289、1249、1235、1183、1151、1115、1082、1059、1024、1000、984、964、925、
902、885、832、798、752、726、717、695、656cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰
的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1所述的银杏内酯K晶L型，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析
时，表现为在30～290℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在280℃±5℃处
存在1个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的银杏内酯K晶L型，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为
在30～200℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的TG图谱中不存在失重台阶。
5.一种制备如权利要求1-4任一项所述的银杏内酯K晶L型的方法，其特征在于，使用甲
醇、二氧六环、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃的单一溶剂，或由甲醇、乙醇、水、二氧六环、
丙酮、四氢呋喃及乙酸乙酯中任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂，在20℃～
60℃温度下将银杏内酯K样品完全溶解并经环境温度15℃～65℃、环境湿度10％～75％、真
空实验条件下进行快速去除溶剂实验；所得固体样品在80℃～250℃的高温环境下放置至
少10min，制备获得银杏内酯K的晶L型。
6.一种制备如权利要求1-4任一项所述的银杏内酯K晶L型的方法，其特征在于，使用甲
醇、二氧六环、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃作为良溶剂，使用水或正己烷作为反溶剂，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，吕扬，杜冠华，王振中，张译文，杨世颖，张国顺，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32