银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明专利技术的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的银杏内酯K衍生物，具体涉及银杏内酯K衍生物及其制备方 法和用途。
技术介绍
银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的的药理作 用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯 C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。 其中，银杏内酯K经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和 红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。文献"中国药学杂志.2011，46(13) :993-997"、 "中国现代应用药学.2011，28 (10) : 877-880 "等相续报道了银杏内酯K不仅是一种强血小 板活化因子（PAF)受体拮抗剂，还能能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减 少组织坏死。可见银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。银杏 内酯K(GK)结构如下： 由于银杏内酯K是一种六环笼状结构的二萜化合物，结构刚性较强，难溶于水，生 物利用度差，导致药效的充分发挥受到一定限制，影响临床药用效果。 因此，有必要对银杏内酯K进行进一步的结构修饰，以期发现水溶性更好、活性更 高的银杏内酯K衍生物，用于心脑血管疾病的防治。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术通过将银杏内酯K的10-位羟基转化为带有氨基的醚类 结构，提供了一种水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物。 本专利技术提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐： uη 其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环；所述含1-8 个碳原子的连接骨架是指主链和支链一共具有1-8个碳原子的连接骨架；所述氨基既包 括-NH 2，还包括各类取代的氨基和环氨基，如一烷基氨基、二烷基氨基。 进一步优选地，所述B具有下述通式Bl或B2: 其中，RjPR 2分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；η选自2-6。 进一步优选地，所述&和R2分别独立地选自氢、甲基或乙基。 进一步优选地，所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃 基。 进一步优选地，所述A表示-CH2CH2-。 进一步优选地，所述化合物选自如下化合物之一： 进一步优选地，所述药学上可接受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷 酸盐或乙酸盐。 本专利技术还提供了一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，它是以银杏 内酯K(GK)和卤代化合物（II )制备得到式I化合物，反应过程如下： 其中，A和B具有前述的含义，X表示卤原子。 进一步优选地，所述反应是在碱和催化剂存在的条件下反应的，反应的溶剂选自 二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多 种，优选乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。 进一步优选地，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三 乙胺的中的任一种或多种。所述碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯或纺，优选钠和钾。 进一步优选地，所述X表示氯原子或溴原子，催化剂为碘化物。 进一步优选地，所述碘化物选自碘化钾。 进一步优选地，所述银杏内酯K、卤代化合物、碱、催化剂的摩尔比为： 1:1. 2:10:1。 进一步优选地，所述反应温度为30-90 °C。 进一步优选地，所述的制备方法包括以下步骤： (1)先由银杏内酯B(GB)经消去反应制得银杏内酯K(GK); (2)再以步骤⑴的银杏内酯K(GK)为原料，按照权利要求13所述的制备方法得 到式I化合物，反应过程如下： r\r\ 其中，A和B具有权利要求1中所述的含义，X表示卤原子。 进一步优选地，所述步骤（1)为：将银杏内酯B(GB)溶于干燥的有机溶剂，混合均 匀后，惰性气体保护下降温冷却至〇~_25°C，加入适量的氟化剂，保温反应0. 5h，升温至常 温，反应完毕后向反应液中加入适量的纯化水，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取水层，除去乙酸 乙酯得油状物，柱层析纯化即得。 进一步优选地，所述的有机溶液选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N，N-二 甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。 进一步优选地，所述的惰性气体选自氮气、氩气或氖气中的任一种或多种。 进一步优选地，所述的氟化剂为二乙胺基三氟化硫（DAST)或双（2-甲氧基乙基） 胺三氟化硫；与银杏内酯B的体积用量比为2mL/g~10mL/g。 进一步优选地，所述柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇=10:1~30:1。 本专利技术还提供了一种药物组合物，它是所述化合物或其药学上可接受的盐为活性 成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 本专利技术还提供了所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑 血管疾病的药品的用途。 进一步优选地，所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性 心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主 干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感 染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉 瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出 血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺 栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心 力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、 脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢 性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。 实验结果证明，本专利技术通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性 更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本专利技术的银杏内酯K衍生物 制备工艺简便，适合于工业化生产。 显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容 所实现的技术均属于本专利技术的范围。【附图说明】 图1为10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的液质联用图谱（LC-MS); 图2为10-0-(二甲基氨基乙基）银杏内酯K(GK-I)的核磁氢谱（1H-NMR)。【具体实施方式】 本专利技术中所用原料均来自市售的商品。 试剂的来源如下： 银杏内酯B(GB):南京紫曦生物制品有限公司，批号：lxg0406。 二乙胺基三氟化硫（DAST):萨恩化学技术有限公司，批号：DC050009。 2-氯乙胺盐酸盐：百灵威科技有限公司，批号：2014081501。 碳酸钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014093001。 碘化钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：20121018。 盐酸乙醇溶液：成都市科龙化工试剂厂，批号：2本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A为一个含1‑8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李大雄，柯鸿，樊小波，孙毅，
申请(专利权)人：成都百裕科技制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51