一种银杏内酯K的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K。本发明专利技术银杏内酯K的制备方法操作简单、同时具有较高的收率和纯度，便于工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种银杏内酯K的制备方法。
技术介绍
银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的药理作用 和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、 白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。其中银杏内酯K(英文名 GinkgolideK，缩写为GK)，经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和 红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。银杏内酯K(GK)结构如下： 目前，已有多篇文献报道了银杏内酯K的药理作用，其不仅是一种强血小板活化 因子（PAF)受体拮抗剂，还能有效改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组 织坏死。可见，银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。但银杏内 酯K在天然产物中含量极其稀少，且分离十分困难，阻碍了该化合物在实际中的应用。 由于银杏内酯B(英文名GinkgoIideB，缩写为GB)，在天然产物中含量较高，且结 构与银杏内酯K类似，目前有许多报道以其为初始原料制备银杏内酯K。 其中，专利CN1919848A、CN102002052A报道了在碱性水溶液或在碱性水-醇混合 液中加入银杏内酯B加热反应，然后酸化后静置析晶、过滤或浓缩析晶，最后重结晶得到银 杏内酯K的方、法。而Zekri等报道（IonizationconstantsofGinkgolideBinaqueous solution，AnalyticalChemistry，1996, 68 (15) : 2598-2604)银杏内酯B在喊性条件下不 稳定极易开环，造成副产物的增多。因此，以银杏内酯B为原料，令其在碱性条件下脱水的 方法，由于副产物较多，难于分离纯化银杏内酯K，不适合于工业应用。 专利CN101824041A报道了一种银杏内酯B在盐酸、硫酸等无机酸条件下在有机溶 剂中高温反应制备银杏内酯K的方法，其反应温度较高，且收率不详，难以放大生产。 因此，目前亟需一种操作简单、收率较高、纯度较高，且便于工业化放大生产的银 杏内酯K制备方法。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤： (1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液； (2)向步骤（1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯 K，合成路线如下： 所述氟化剂是指可以与羟基发生氟化反应的试剂，使羟基被氟原子所取代，包括 亲核型氟化剂和亲电型氟化剂（氟化剂的研究进展，杨燕等，中国科技信息2010年第21 期，第 144-145 页）。 在本专利技术中，优选亲核型氟化剂，包括SF4W及二烷胺基三氟化硫化合物。其中， 二烷胺基三氟化硫化合物优选二乙胺基三氟化硫、双（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫、4-吗啉 三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮杂环己烷三氟化硫等。 进一步优选地，所述有机溶剂为经过无水处理的有机溶剂。 进一步优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或三氯甲烷中的任一 种。 进一步优选地，所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫或双（2-甲氧基乙基）胺三氟 化硫。 进一步优选地，所述氟化剂与银杏内酯B的体积重量比为2mL/g~10mL/g。 进一步优选地，所述脱水反应是在惰性气体环境下进行的。 进一步优选地，所述惰性气体选自氮气或氩气或氖气。 进一步优选地，所述脱水反应在_25°C~25°C温度下进行。 进一步优选地，所述步骤（2)为： 将步骤（1)所得溶液降温至_25°C-0°C，加入氟化剂，保温反应0. 5h后，升温至常 温继续反应，分离纯化得到银杏内酯K。 进一步优选地，所述分离纯化的方法为： 向反应液中加水，除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，取有机层，依次用饱和碳酸氢钠 和氯化钠洗涤，干燥，除去有机溶剂，柱层析。 进一步优选地，所述的柱层析的洗脱液为石油醚/乙酸乙酯=2:1~1:1。 本专利技术银杏内酯K的制备方法操作简单、同时具有较高的收率和纯度，便于工业 化放大生产。 显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容 所实现的技术均属于本专利技术的范围。【附图说明】 图1为银杏内酯K(GK)的液质联用图谱（LC-MS)。 图2为银杏内酯K(GK)的核磁氢谱（1H-NMR)。【具体实施方式】 本专利技术中所用原料均来自市售的商品。 试剂的来源如下： 银杏内酯B(GB):南京紫曦生物制品有限公司，批号：lxg0406。 二乙胺基三氟化硫（DAST):萨恩化学技术有限公司，批号：DC050009。 双（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫（BAST):萨恩化学技术有限公司，批号： BC150117。 实施例1 将5g银杏内酯B(GB)溶于干燥的二氯甲烷IOOmL中，搅拌混合均匀后，氮气保护 条件下降温冷却至_25°C。滴加IOmLDAST(即与银杏内酯B体积重量比为2mL/g)，保温 反应〇.5h;然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B(GB)原料反应完全。向反应液中加入 50mL纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和 溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化（石油醚/乙酸乙 酯=2:1)得白色固体银杏内酯K共1.2g，收率25%，HPLC纯度为99.24%。 银杏内酯K的液质（LC-MS)和氢谱（1H-NMR)图谱分别如图1和图2所示，分析如 下： LC-MS：407, 0 , 835. 2 1H-NMR(DMSO, 400MHz) :I. 04 (s，9H，t-Bu)，2. 16-2. 20 (dd，1H，8-H)，I. 86-1. 88(m ,5H, -CH3；7-H), 3. 82-3. 85 (dd, 1H, 1-H), 4. 99-5. 01 (d, 1H, 2-H), 5. 16-5. 17 (d, 1H,l-〇H), 5. 46-5. 47 (d, 1H, 10-H)，5. 05-5. 53 (dd, 1H, 6-H)，6. 05 (d, 1H, 12-H)，7. 17-7. 18 (d, 1H, 10-0H) 〇 产物的核磁1H-NMR及LC-Ms鉴定结果与专利CN1424315A报道相符。 实施例2 将5g银杏内酯B溶于干燥的二氯甲烷IOOmL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件 下降温冷却至-25°C。滴加50mLDAST(即与银杏内酯B体积重量比为lOmL/g)，保温反应 〇. 5h;然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入50mL纯化 水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯 化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=2:1) 得白色固体银杏内酯K共I. 08g，收率23%，HPLC纯度为99. 51%。 实施例3 将5g银杏内酯B溶于干燥的乙腈IOOmL中，搅拌混合均匀后，氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李大雄，柯鸿，樊小波，孙毅，
申请(专利权)人：成都百裕科技制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51