银杏内酯B衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及包含该衍生物的药物组合物；本发明专利技术进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的心脑血管疾病。本发明专利技术还涉及所述银杏内酯B衍生物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体设及新的银杏内醋B衍生物及其药物组合物，进 一步设及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途。
技术介绍
屯、脑血管疾病是一种严重危害人类，特别是50岁W上中老年人生命和健康的常 见病。随着老年人口的不断增加和生活水平的提高，屯、脑血管疾病的发病率呈不断上升的 趋势。据W!阳数据显示，2008年约1730万人死于屯、脑血管疾病，占全球死亡总数的30%。 预计2030年，死于屯、脑血管疾病的人数将增加至2330万人。 银杏内醋B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二祗化 合物，是一种强活性的血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF)括抗剂，它能 竞争性地与PAF受体结合，抑制PAF的作用；临床上可用于治疗与PAF相关的疾病，如屯、脑 血管疾病、急性炎症、哮喘等，同时对损伤神经元也有保护作用，还具有抗氧化、延缓衰老的 作用。但是，由于银杏内醋B刚性的六环笼状结构，水溶性差，生物利用度低，限制了其药效 的发挥，从而影响其在临床上的应用。 专利技术摘要 本专利技术提供一种新的银杏内醋B衍生物及其药物组合物，W及所述化合物或所述 药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的屯、脑血管疾 病。 一方面，本专利技术提供了一种银杏内醋B衍生物，其为式（I)所示化合物或式（I)所 示化合物的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，各Ri和R2独立地为H、-C( = 0) -0-(CR3r4)m-R5、-C( = 0) -NR6- (CR3r4)m-R5 或-c(=0)-邸2- (CR3R4)。-护，且R郝R2不同时为H; 阳00引各R嘴R4独立地为Η或烷基； 各R5独立地为杂环基、芳基或杂芳基； 各R6独立地为Η或烷基； |；0011] 各m独立地为0、1、2、3或4 ; 阳01引各η独立地为0、1或2;[001引其中，R3、R4、R5和R6中所述的各烷基、杂环基、芳基和杂芳基可独立任选地被氨、 径基、硝基、氯基、面素、烷基、面代烷基、-NR3Rb、烷氧基、酷基、横酷基、环烷基、杂环基、芳基 或杂芳基单取代或相同或不同的多取代； 各R3和Rb独立地为氨、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酷基或横酷基。 在一些实施方案中，各R5独立地为C2 1。杂环基、Ce1。芳基或C1e杂芳基，所述的 C2 1。杂环基、Ce1。芳基和C1g杂芳基可独立任选地被氨、氣、氯、漠、舰、径基、硝基、氯基、C1 4 烷基、-NlTRb、Cl4烷基氧基、面代C1 4烷基、横酷基、酷基、C3 7环烷基、C2 6杂环基、Ce 1。芳基 或。e杂芳基单取代或相同或不同的多取代； 其中，各R3和Rb独立地为氨、C1 4烷基、C3e环烷基、C2 5杂环基、苯基、C1 5杂芳基、 酷基或横酷基。 在另一些实施方案中，各R5独立地为含氮的C2 5杂环基、Ce1。芳基或含氮的C1g杂 芳基，所述的含氮的C2e杂环基、Ce 1。芳基和含氮的C1 g杂芳基可独立任选地被氣、氯、漠、 径基、硝基、氯基、Cl4烷基、-NRaRb、Cl4烷基氧基、面代C1 4烷基、甲基横酷基、乙酷基、环己 基、吗嘟基、赃晚基、苯基、化晚基或喀晚基单取代或相同或不同的多取代； 其中，各R3和Rb独立地为氨、甲基、乙基、丙基、下基、酷基或横酷基。 在一些实施方案中，各R呀日R4独立地为Η或C1 4烷基，所述的C1 4烷基可独立任 选地被氣、氯、漠、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基单取代或相同或不同的 多取代。 在一些实施方案中，各R6独立地为Η或C14烷基，所述的C14烷基可独立任选地被 氣、氯、漠、甲基、乙基、苯基或化晚基单取代或相同或不同的多取代。 在一些实施方案中，各R呀ΡR4独立地为Η、甲基、乙基或丙基；其中，所述R3和R4 中的甲基、乙基和丙基独立任选地被氣、氯、漠、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或 甲氧基单取代或相同或不同的多取代。 在一些实施方案中，各R5独立地为化咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、咪挫烷基、赃晚 基、吗嘟基、赃嗦基、苯基、糞基、咪挫基、化咯基、化挫基、化晚基、喀晚基、化嗦基、嚷挫基、 苯并咪挫基、吗I噪基、咪挫并化晚基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、哇嘟基、异哇嘟基或哇 挫嘟基；其中，所述的化咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、咪挫烷基、赃晚基、吗嘟基、赃嗦基、苯 基、糞基、咪挫基、化咯基、化挫基、化晚基、喀晚基、化嗦基、嚷挫基、苯并咪挫基、吗I噪基、咪 挫并化晚基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、哇嘟基、异哇嘟基和哇挫嘟基独立任选地被氣、 氯、漠、径基、硝基、氯基、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、Ξ氣甲基、甲基 横酷基、乙酷基、环己基、吗嘟基、赃晚基、苯基、化晚基或喀晚基单取代或相同或不同的多 取代。 在一些实施方案中，各R6独立地为Η、甲基、乙基或丙基；其中，所述的甲基、乙基 和丙基独立任选地被氣、氯、漠、甲基、乙基、苯基或化晚基单取代或相同或不同的多取代。一方面，本专利技术提供了一种制备如本专利技术所述的式（I)所示的银杏内醋Β衍生物 的方法，其特征在于，式（II)所示的化合物， 阳0巧] 其中，R3、R4、r5和m具有如本专利技术所描述的含义， 在溶剂1中，在碱1的作用下与亲电试剂发生亲核取代反应，得到式（III)所示化 合物或其盐， 其中，R3、R4、r5和m具有如本专利技术所描述的含义， 然后，式（III)所示化合物或其盐与银杏内醋B在溶剂2中发生缩合反应，得到式 (la)或（Ib)所示的化合物，阳0巧其中，R3、R4、r5和m具有如本专利技术所描述的含义。 另一方面，本专利技术还提供了一种制备如本专利技术所述的式（I)所示的银杏内醋B衍 生物的方法，其特征在于，式（Ila)所示的化合物，[00对其中，R3、R4、r5和m具有如本专利技术所描述的含义， 在溶剂3中，在碱3的作用下与亲电试剂发生反应，得到式（IV)所示化合物，[00測其中，R3、R4、r5和m具有如本专利技术所描述的含义， 然后，式（IV)所示化合物与银杏内醋B在溶剂4中发生反应得到式（Ic)或（Id) 所示的化合物，[OOW 其中，R3、R4、r5和m具有如本专利技术所描述的含义。 另一方面，本专利技术还提供了一种制备如本专利技术所述的式（I)所示的银杏内醋B衍 生物的方法，其特征在于，式（lib)所示的化合物， 其中，Z为-0-或-NR6-，r6具有如本专利技术所描述的含义， W45]R3、R4、R5和m具有如本专利技术所描述的含义， 在溶剂5中，与银杏内醋B、光气或双光气或Ξ光气在碱4的作用下反应得到式 (le)或式（If)所示的化合物，其中，Z为-0-或-NR6-， W例R3、R4、r5、r6和m具有如本专利技术所描述的含义。 一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术所述的任一化合物。 在一些实施方案中，本专利技术所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。 另一方面，本专利技术提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用 途，其中，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者的屯、脑血管疾病。在一些实施方案中，本专利技术所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种银杏内酯B衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，各R1和R2独立地为H、‑C(＝O)‑O‑(CR3R4)m‑R5、‑C(＝O)‑NR6‑(CR3R4)m‑R5或‑C(＝O)‑CH2‑(CR3R4)n‑R5，且R1和R2不同时为H；各R3和R4独立地为H或烷基；各R5独立地为杂环基、芳基或杂芳基；各R6独立地为H或烷基；各m独立地为0、1、2、3或4；各n独立地为0、1或2；其中，R3、R4、R5和R6中所述的各烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被羟基、硝基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、‑NRaRb、烷氧基、酰基、磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代；各Ra和Rb独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，郑金付，王晓军，左应林，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44