银杏内酯B衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及由结构式（I）或（II）所示的银杏内酯B的衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和含有这些化合物及其组合作为活性成分的药物组合物，以及所述的化合物或药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药物的用途。。

【技术实现步骤摘要】
银杏内酯B衍生物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及新的银杏内酯B衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。专利技术背景银杏内酯的活性（包括抗-PAF（“血小板活化因子”））、对形成自由基的抑制及对释放糖皮质激素的抑制等是已知的（DE-A3514054,EP0431535;Amri,Ogwegbu,Boujrad,Drieu,Papadopoulos,内分泌学,137(12),5707-5718）。银杏内酯B（GB，式III）是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂之一，可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，对损伤神经元也有保护作用，同时具有抗氧化、延缓衰老的作用。但是，由于银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，水溶性差，限制了其临床应用。银杏内酯B（GB）专利技术摘要本专利技术涉及由结构式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。一方面本专利技术提供了式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：其中，A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；B为一个键、亚烷基或亚烷氧基；X代表C、P或S；当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；当X代表C，且A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；m和n各自独立地是1或2；其中，所述亚烷基和亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。按照本专利技术，式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：B为一个键、C1-C8亚烷基或C1-C8亚烷氧基，且当X代表C，A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；其中，所述C1-C8亚烷基和C1-C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。其中一些实施方案是：B为一个键、C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷氧基，且当X代表C，A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；其中，所述C1-C4亚烷基和C1-C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。其中一些实施方案是：按照本专利技术式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；B为一个键、C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷氧基；X代表C、P或S；当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；当X代表C，且A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；m和n各自独立地是1或2；其中，所述C1-C4亚烷基和C1-C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。本专利技术式（I）所示的银杏内酯B衍生物包含以下其中之一的结构：或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。一方面本专利技术提供了式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：其中，A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；B为一个键、C1-C8亚烷基或C1-C8亚烷氧基；X代表C、P或S；当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；m和n各自独立地是1或2；其中，所述C1-C8亚烷基和C1-C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。本专利技术式（II）所示的银杏内酯B衍生物包含以下其中之一的结构：或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。一方面本专利技术同时还包含一种药物组合物，包含本专利技术所述的如式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。另一方面，本专利技术式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐和其药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。本专利技术所述心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本专利技术详细说明书定义和一般术语本专利技术将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本专利技术有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有专利
所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本专利技术的实践中去。本专利技术绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本专利技术申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本专利技术申请所控制的范围。除非其他方面表明，本专利技术将应用以下定义。根据本专利技术的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"OrganicChemistry,"ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and"March'sAdvancedOrganicChemistry,"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。像本专利技术所描述的，本专利技术的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本专利技术所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（I）所示的银杏内酯B衍生物或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：A为一个键、‐C(=O)‐或‐C(=O)NH‐；B为一个键、亚烷基或亚烷氧基；X代表C、P或S；当X代表C时，A为‐C(=O)‐或‐C(=O)NH‐；当X代表C，且A为‐C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；m和n各自独立地是1或2；其中，所述亚烷基和亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。

【技术特征摘要】
2013.04.03 CN 201310116709.31.一种如式(I)所示的银杏内酯B衍生物或其药学上可接受的盐，其中：A为一个键、‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；X代表C、P或S；当X代表C时，A为‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；m和n各自独立地是1或2；B为一个键、C1‐C8亚烷基或C1‐C8亚烷氧基，且当X代表C，A为‐C(＝O)‐时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；其中，所述C1‐C8亚烷基和C1‐C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中：A为一个键、‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；B为一个键、C1‐C4亚烷基或C1‐C4亚烷氧基；X代表C、P或S；当X代表C时，A为‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；当X代表C，且A为‐C(＝O)‐时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；m和n各自独立地是1或2；其中，所述C1‐C4亚烷基和C1‐C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。3.如权利要求1所述的化合物，其为以下其中之一的结...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，张健存，王晓军，郑金付，左应林，严长松，张如，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44