一种化学合成莫西克汀的方法技术

一种化学合成莫西克汀的方法，属于药物化学领域。该方法以尼莫克汀为原料，与作为上保护试剂的4-氯苯氧基乙酰氯进行反应，通过上保护、氧化、肟化、去保护四步反应，制备莫西克汀；并且肟化和去保护的反应顺序可以互换，不影响最终的反应产物。在上述反应过程中，上保护、氧化及肟化这三步的产物可以通过甲醇等重结晶提纯，因而该方法降低了对原料纯度的要求、简化了操作流程、降低了反应成本。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】，属于药物化学领域。该方法以尼莫克汀为原料，与作为上保护试剂的4-氯苯氧基乙酰氯进行反应，通过上保护、氧化、肟化、去保护四步反应，制备莫西克汀；并且肟化和去保护的反应顺序可以互换，不影响最终的反应产物。在上述反应过程中，上保护、氧化及肟化这三步的产物可以通过甲醇等重结晶提纯，因而该方法降低了对原料纯度的要求、简化了操作流程、降低了反应成本。【专利说明】
本专利技术涉及，属于药物化学领域。
技术介绍
莫西克汀是由链霉菌发酵产生的成分单一，半合成的大环内酯类药物，有着良好的驱虫活性，同时具有长效、安全等特性，是一种目前广泛应于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素。获取莫西克汀的主要途径是通过链霉菌素发酵产生尼莫克汀(参见 J.Antibiot., 1988，41，519-529; CN102336796, 2010)，再通过上保护、氧化、肟化及去保护四步化学反应修饰得到。【权利要求】1.，其特征在于，包括以下步骤: (1)按尼莫克汀:缚酸剂的摩尔比为1:3-6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4-氯苯氧基乙酰氯，所述4-氯苯氧基乙酰氯:尼莫克汀的摩尔比为2-4:1，控制内温< 30°C;反应结束，通过酸洗、食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶； (2)按5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀:DMSO:三乙胺的摩尔比为1:5-10:5_10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯:5_氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀的摩尔比为3_6:1，控制内温-25°C —35°C，得到5-氧(4-氣苯氧基乙酸)-23-氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶； (3)按5-氧(4-氯苯氧基乙酰)-23-氧代尼莫克汀:无水乙酸钠:盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3-5:1.5-2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温-10°C __15°C，得到23-(甲基肟)-5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶； (4)按照23-(甲基肟)-5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀:氢氧化钠水溶液的摩尔比为1:0.2-0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温-10°C-15°C，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百浓度为1%_4%。2.一种化学 合成莫西克汀的方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)按尼莫克汀:缚酸剂的摩尔比为1:3-6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4-氯苯氧基乙酰氯，所述4-氯苯氧基乙酰氯:尼莫克汀的摩尔比为2-4:1，控制内温< 30°C;反应结束，通过酸洗、食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；所述缚酸剂为三乙胺或吡啶； (2)按5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀:DMSO:三乙胺的摩尔比为1:5-10:5_10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯与5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀的当量比为3:1-6:1，控制内温-251: —35°C，得到5-氧(4-氯苯氧基乙酰)-23-氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶； (3)23-氧代尼莫克汀的制备:按照5-氧(4-氯苯氧基乙酰)-23-氧代尼莫克汀:氢氧化钠水溶液的摩尔比为1:0.2-0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷中，控制内温-10°C -15°C，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百溶度为1%_4% ； (4)莫西克汀的制备:23-氧代尼莫克汀:无水乙酸钠:盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3-5:1.5-2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷中，控制内温-10°C —15°C，得到23-(甲基肟)-5-氧(4-氯苯氧基乙酰)尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶。【文档编号】C07D493/22GK104017001SQ201410272172【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月18日 优先权日:2014年6月18日 【专利技术者】戴耀, 杜志博, 王荣良 申请人:大连九信生物化工科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学合成莫西克汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）按尼莫克汀：缚酸剂的摩尔比为1:3‑6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4‑氯苯氧基乙酰氯，所述4‑氯苯氧基乙酰氯：尼莫克汀的摩尔比为2‑4:1，控制内温≤30℃；反应结束，通过酸洗、食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；（2）按5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：DMSO：三乙胺的摩尔比为1:5‑10：5‑10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯：5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的摩尔比为3‑6:1，控制内温‑25℃‑‑35℃，得到5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）‑23‑氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；（3）按5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）‑23‑氧代尼莫克汀：无水乙酸钠：盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3‑5:1.5‑2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温‑10℃‑‑15℃，得到23‑（甲基肟）‑5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；（4）按照23‑（甲基肟）‑5‑氧（4‑氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：氢氧化钠水溶液的摩尔比为1：0.2‑0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温‑10℃‑‑15℃，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百浓度为1%‑4%。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：戴耀，杜志博，王荣良，
申请(专利权)人：大连九信生物化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21