本发明专利技术关于一种肿柄菊内酯A及其衍生物的新用途，萃取自五爪金英，而用于治疗代谢疾病的应用。本发明专利技术中，该肿柄菊内酯A及其衍生物可应用于治疗糖尿病、降血糖以及降胆固醇，并可应用于制备治疗糖尿病、降血糖以及降胆固醇的医药组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是为一种肿柄菊内酯A及其衍生物的用途，尤其是一种肿柄菊内酯A及其衍生物用于治疗代谢疾病的用途。
技术介绍
五爪金英(Tithonia diversifolia),为菊科王爷葵属的多年生草本植物,别名王爷葵、太阳花、小向日葵等。原生于墨西哥，现可见于亚洲、非洲、美洲与 澳洲。在台湾，每年从11月开始，平地至低海拔山区的路旁或荒废地、斜坡上、高速公路斜坡，很容易看到这种硕大的金黄色菊花。另外，五爪金英有清热解毒、消肿止痛、消暑利尿的功用，其全草味道极苦，也是市售苦茶的重要组成原料之一，亦经初步证实有抗癌作用，特别是黑色素癌、皮肤 >rg· 寺。糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降(「三多一少」)，以及血糖高、尿液中含有葡萄糖(正常的尿液中不应含有葡萄糖)等。如果糖尿病没有得到足够的控制，可以引起一些急性并发症，如低血糖症(hypoglycemia)、酮酸中毒(ketoacidosis, DKA)、非酮高渗性昏迷(nonketotic hyperosmolar coma)。严重的长期并发症包括心血管疾病、慢性肾衰竭(又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因)、视网膜病变(又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病)、神经病变及微血管病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍(阳痿)以及伤口难以愈合。而足部难以愈合的伤口则可能导致坏疽(俗称「糖尿病足」)，进而导致患者截肢。高胆固醇症即为血液中胆固醇含量过高，容易造成动脉粥样硬化以及引发冠状动脉性心脏病。闻血糖与闻血脂则是俗称的「二闻」的其中两种，闻血脂症可表现为闻胆固醇症、高三酸甘油脂症或两者兼有。随着台湾地区经济的快速发展、民众生活方式日趋静态以及西化的饮食模式与老化的人口，罹患心血管疾病的机会大幅增加，且根据卫生署的统计，国人十大死亡原因中与代谢症候群〔指腹部肥胖、血压高、血脂高、血糖高的一种综合现象〕相关的死亡率高达35. 7%，其中「三高」则是主要的危险因子，会导致全身性血管的硬化与阻塞，造成许多的并发症，如冠状动脉疾病(严重者导致心肌梗塞)、脑血管疾病(严重者导致中风)、周边动脉疾病(严重者导致截肢)、肾脏病变(严重者导致洗肾)、眼睛病变(严重者导致失明)、以及各种一般人难以想象的问题，造成病患的失能与残障，也造成家庭及社会的沉重负担。另有调查指出，国内逾六成中老年人罹患「三高」，也就是说现在40岁以上的成年人，有半数以上饱受高血糖症、高血压及高血脂症所苦，俨然已成为现代人的健康隐忧。核受体(nuclear receptor)是细胞内转录因子的一类。核受体超家族(superfamily)的成员在细胞生长、发育、分化与新陈代谢均有重要的作用。由于核受体皆位于细胞内部，因此它们的激素(Hormone)均为脂溶性，这样激素才能穿越由脂肪构成的细胞膜进入细胞。对核受体的研究始于20世纪70年代，70年代末期第一批核受体被萃取、分离出来。核受体与激素结合后被活化，活化后的核受体复合物负责引导靶基因启动子的转录。以下所述核受体家族(nuclear receptor family)成员都是可被小分子受质或促效剂(agonists)活化的转录因子，当促效剂与核受体结合，将改变目标基因的转录的能力，而此改变包含调控部份 目标基因的上游因子(如核受体反应调控子nuclear receptorresponse element),此机制称为「转录活化」，可产生调节糖尿病、降血糖及降胆固醇的效果O过氧化小体增殖活化受体(PPAR)是核受体超家族的成员，有三种亚型，分别是α、β/δ和Y，分别由不同的基因编码，并于人类中确认。最初，PPARs在调控脂质代谢和血糖的动态平衡被证明发挥重要作用。目前，PPARa促效剂如fibrates是治疗动脉粥样硬化，因其可降低胆固醇的性质。PPARy促效剂如噻唑烧二酮类(thiazolidinediones),用于抗糖尿病治疗，因其药理作用可改善糖尿病患者的胰岛素抗性情况。临床上PPAR Y促效剂常用者为曲格列酮(troglitazone,商品名rezulin)、罗格列酮(rosiglitazone,商品名avandia)、皮利酮(pioglitazone,商品名actos)等；不过,值得注意的是曲格列酮(troglitazone)曾引起致命的肝毒性，因此，在英国上市(1997年10月)后二个月就被禁止使用。此外，噻唑烷二酮类衍生物也遭美国下令全面回收及禁用。由于PPAR Y促效剂的不良心血管副作用，制药公司开始于治疗糖尿病的临床试验发展PPARa Y双重促效剂。肝脏X受体(LXR)也为核受体超家族(superfamily)的一成员，该超家族作为配体活性化转录因子并具有与PPARs相似的分子机制。直至现在，LXR有两种亚型分别为LXRa与LXRii，在肝脏、肠、肾上腺、中枢神经系统及肾脏的表现中鉴定出来。LXR已知作用为胆固醇(cholesterol)与葡萄糖的感测器，所以LXR的功用主要是调控胆固醇与葡萄糖的代谢，在降血糖作用方面因LXRs调节葡萄糖代谢中许多基因如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)、葡萄糖 _6_ 憐酸酶(G-6-Pase)以及葡萄醣激酶，显示LXRs亦参与葡萄糖代谢调节。除了糖质新生途径中的作用外，LXRs亦显示在糖尿病小鼠中引起脂肪组织中GLUT4(Glucose transporter type 4)的表现,可促进葡萄糖分配使用并改善胰岛素阻抗。LXRs可经由向下调节PEPCK、G-6-Pase以及GLUT4以降低葡萄糖浓度，亦可经由向上调节ABCAl、PLTP与LDLR基因使胆固醇降低。胆酸接受器(FXR，NR1H4)于1995年确认为核受体超家族的一成员。胆酸包括鹅去氧胆酸(chenodeoxychoilc acid, CDCA) >CA (cholic acid)以及 DCA(deoxycholic acid)于先前文献中证实为FXR内源性配体，其中CDCA为人体内自己所合成的胆酸分子及FXR的天然活化剂。FXR于人体中有多种功能，且该些功能主要经由与视黄醇X接受器(retinoid xreceptor, RXR)异二聚体以调节许多必要基因的转录参与于胆酸机制包括微异二聚体伙伴蛋白质(small heterodimer partner, SHP)、CYP7A1 (Cholesterol 7alpha-hydroxylase)以及胆盐输出帮浦(BSEP)中。因这些基因经由FXR调节，故参与胆酸相关疾病作用，FXR调节因子被视为具有胆酸及高胆固醇症的治疗潜力，该些疾病包括心血管以及脂质代谢疾病。另外，因FXR可向下调节PEPCK与G-6-Pase，因而降低血糖浓度。此外FXR调节因子对于改善糖尿病病人的肾衰竭与性功能障碍也有相当地助益。如前所述，五爪金英为常见的植物，且PPAR、LXR与FXR为对调节体内葡萄糖及胆固醇有效的核受体，故若能自五爪金英中找到化合物能作为该三个核受体的促效剂，对于糖尿病及高本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I化合物用于制备治疗代谢疾病的药物的用途：其中，A、B分别为单键或双键；R1、R2、R3分别为氢基(H)、氢氧基(OH)或甲氧基(OCH3)。FDA00001816660100011.jpg
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：林相儒，
申请(专利权)人：林相儒，
类型：发明
国别省市：
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