可用于合成软海绵素大环内酯的大环化反应以及中间体和其他片段制造技术

本发明专利技术涉及可用于合成软海绵素大环内酯的大环化反应以及中间体和其他片段。本发明专利技术提供通过大环化策略合成软海绵素大环内酯的方法。本发明专利技术的大环化策略包括使非大环中间体经受形成碳

【技术实现步骤摘要】
可用于合成软海绵素大环内酯的大环化反应以及中间体和其他片段
[0001]本申请是申请号为“201680040015.8”，专利技术名称为“可用于合成软海绵素大环内酯的大环化反应以及中间体和其他片段”的专利技术专利申请的分案申请。

技术介绍

[0002]本专利技术涉及可用于合成药学活性大环内酯化合物的中间体，以及合成大环内酯化合物的方法。软海绵素B(Halichondrin B)是最初从海生海绵冈田软海绵(Halichondria okadai)分离的潜在抗癌剂，并随后在Axinella属海绵(Axinella sp.)、Phakellia carteri和Lissodendoryx属海绵(Lissodendoryx sp)中发现。软海绵素B的完整合成公开于1992年(Aicher，T.D.等，J.Am.Chem.Soc.114：3162-3164)。进一步的合成和结构活性关系的研究公开于美国专利5,338,865和5,436,238，以及公开于Towle等人的文献Annual Meeting of the American Association for Cancer Research(美国癌症研究协会年会)，4月6-10日，2002，5721和Wang等人的文献Bioorg.Med.Chem.Lett.，10：1029-1032，2000。用于合成某些软海绵素B类似物和中间体的方法和中间体见述于：国际公布号WO 2005/118565、WO 2009/046308、WO 2009/064029和WO 2009/124237；美国专利号6,214,865；Austad等人，Synlett24(3)：333-337，2013；Austad等人，Synlett.24(3)：327-332，2013；和Chase等人，Synlett 24(3)：323-326，2013。需要合成软海绵素B及其类似物(如大环内酯类似物)的新方法。

技术实现思路

[0003]总的来说，本专利技术提供了合成软海绵素大环内酯中的中间体的大环化方法。本专利技术还提供了可用于本文所述大环化反应的中间体。
[0004]在第一方面，本专利技术提供制备合成软海绵素大环内酯中的大环中间体的方法，所述方法包括对非大环中间体实施大环化反应，所述大环化反应通过形成所述软海绵素大环内酯结构中的C.2-C.3、C.3-C.4、C.12-C.13、C.15-C.16、C.19-C.20或C.26-C.27键来产生所述大环中间体。
[0005]在第一方面的一些实施方案中，实施所述大环化反应包括使所述非大环中间体(如式(IA)化合物)与有机碱(如DBU或三乙胺)和路易斯酸(如Li盐或Zn盐)接触。所述非大环中间体可为式(IA)化合物或其盐或互变异构体：
[0006][0007]其中
[0008]各R独立任选被烷基取代或任选被芳基取代；
[0009]各D和D
’
独立为H、任选取代的烷基、或OP1，条件是D和D
’
中仅有一个为OP1，其中P1为H、烷基或羟基保护基；A为式(1)的基团或C
1-6
饱和或C
2-6
不饱和烃骨架，所述骨架未被取代或具有1至10个独立选自氰基、卤素、叠氮基、氧代基和Q1的取代基，所述式(1)的基团具有如下结构：
[0010][0011]其中
[0012]L为-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-或-C(O)-；
[0013]R1为H，或R1和P1结合形成键；
[0014]R2为H或-(CH2)
n
OP3，且各P2和P3独立为H、任选取代的烷基或羟基保护基，或P2和P3与各自连接的原子一起结合形成缩酮、环状碳酸酯、二羰基-二氧基或亚甲硅烷基-二氧基；或R2和P2结合形成任选取代的亚乙基或选自以下的结构：
[0015][0015]其中各P
’
独立为H或羟基保护基；
[0016]E为任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；
[0017]G为O、S、CH2或NR
N
，其中R
N
为H、N-保护基或任选取代的烷基；
[0018]各Q1独立为OR
A
、SR
A
、SO2R
A
、OSO2R
A
、NR
B
R
A
、NR
B
(CO)R
A
、NR
B
(CO)(CO)R
A
、NR
A
(CO)NR
B
R
A
、NR
B
(CO)OR
A
、(CO)OR
A
、O(CO)R
A
、(CO)NR
B
R
A
或O(CO)NR
B
R
A
，其中各R
A
和R
B
独立为H、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、芳基、卤代芳基、羟芳基、烷氧基芳基、芳烷基、烷芳基、卤代芳烷基、烷基卤代芳基、(烷氧基芳基)烷基、杂环基或杂环基-烷基；
[0019]k为0或1；
[0020]n为0、1或2；
[0021]A1和R4结合形成氧代基，R3为H或羟基保护基，且R5为H；
[0022]或
[0023]A1为H或OP”，其中P”为H或羟基保护基，且：
[0024](i)R3为H或羟基保护基，且R4和R5结合形成双键；
[0025]或
[0026](ii)R3和R4结合形成键，且R5为H或OP”；
[0027]各P4独立为H或羟基保护基，且X1为氧代基或X1与其连接的碳原子一起为-(CH(OP
Y
))-，其中P
Y
为H或羟基保护基；或两P4基和X1与各自连接的原子一起结合形成缩酮；且
[0028]P5为H或羟基保护基；且
[0029]所述合成软海绵素大环内酯中的大环中间体为式(IB)的化合物或其盐或互变异构体：
[0030][0031]在式(IA)或(IB)中，各R可为任选取代的C
1-6
烷基。在式(IA)或(IB)中，两P4基和X1与其各自连接的原子一起可结合形成缩酮。在式(IA)或(IB)中，X1与其连接的碳原子一起可为-(CH(OP
Y
))-，其中P
Y
为H或羟基保护基。在式(IA)或(IB)中，P5可为羟基保护基。在式(IA)或(IB)中，R3和R4可结合形成键，且R5可为H。
[0032]在所述第一方面的一些特别实施方案中，实施所述大环化反应包括使所述非大环中间体(如式(IIA)、式(IIIA)、式(IVA)或式(VA)化合物)与烯烃复分解反应催化剂(如钌-碳烯络合物)接触。
[0033]所述非大环中间体可为式(IIA)的化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备合成软海绵素大环内酯中的中间体的方法，所述方法包括使式(VIIIA)化合物与式(VIIIB)化合物和R4OH接触来实施allene-Prins反应，其中R4为任选取代的酰基；其中所述式(VIIIA)化合物具有以下结构或其盐：其中各D和D
’
独立为H、任选取代的烷基、或OP1，条件是D和D
’
中仅有一个为OP1，其中P1为H、烷基或羟基保护基；A为式(1)的基团或C
1-6
饱和或C
2-6
不饱和烃骨架，所述骨架未被取代或具有1至10个独立选自氰基、卤素、叠氮基、氧代基和Q1的取代基，所述式(1)的基团具有如下结构：其中L为-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-或-C(O)-；R1为H，或R1和P1结合形成键；R2为H或-(CH2)
n
OP3，且各P2和P3独立为H、任选取代的烷基或羟基保护基，或P2和P3与各自连接的原子一起结合形成缩酮、环状碳酸酯、二羰基-二氧基或亚甲硅烷基-二氧基；或R2和P2结合形成任选取代的亚乙基或选自以下的结构：结合形成任选取代的亚乙基或选自以下的结构：其中各P
’
独立为H或羟基保护基；
E为任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；G为O、S、CH2或NR
N
，其中R
N
为H、N-保护基或任选取代的烷基；各Q1独立为OR
A
、SR
A
、SO2R
A
、OSO2R
A
、NR
B
R
A
、NRB(CO)R
A
、NR
B
(CO)(CO)R
A
、NR
A
(CO)NR
B
R
A
、NR
B
(CO)OR
A
、(CO)OR
A
、O(CO)R
A
、(CO)NR
B
R
A
或O(CO)NR
B
R
A
，其中各R
A
和R
B
独立为H、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、芳基、卤代芳基、羟芳基、烷氧基芳基、芳烷基、烷芳基、卤代芳烷基、烷基卤代芳基、(烷氧基芳基)烷基、杂环基或杂环基-烷基；k为0或1；n为0、1或2；X为O或X与其连接的碳原子一起形成-(C(OP
Z
)2)-，其中各P
Z
独立为任选取代的烷基或任选取代的芳基，或两P
Z
结合形成任选取代的亚烷基或任选取代的亚芳基；且P4为H或羟基保护基；其中所述式(VIIIB)化合物具有以下结构：其中R3为-CH
2-OP5、-CH＝CH2、、其中P5为H或羟基保护基；各P6独立为羟基保护基或两P6基与各自连...

【专利技术属性】
技术研发人员：FG方，CE查塞，DS金，HW蔡，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：