用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的化学方法技术

本发明专利技术涉及一种合成式(I)的化合物，也称为4‑((2S,4S)‑(4‑乙氧基‑1‑((5‑甲氧基‑7‑甲基‑1H‑吲哚‑4‑基)甲基)哌啶‑2‑基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐和/或其中间体的方法；它们作为药物和药物组合物的用途以及中间体用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的化学方法
本专利技术涉及可用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的方法、方法步骤和中间体。具体地，本专利技术处于有机合成领域，并且涉及一种合成式(I)的化合物，也称为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐和/或其中间体的方法；用于进一步制备式(I)的化合物或其中间体的药物组合物的方法；中间体用于制备式(I)的化合物以及所述中间体本身的用途。
技术介绍
本专利技术涉及一种用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的方法。更特别地，本专利技术涉及一种用于制备式(I)的化合物也称为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐的方法，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐能够抑制对补体系统的旁路途径的活化。所述补体系统在先天性和适应性免疫系统中起主要作用，并且包含通常以无活性状态存在的一组蛋白质。这些蛋白质以三种活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(Holers,InClinicalImmunology:Principlesandpractice[临床免疫学：原理与实践],编辑R.R.Rich,MosbyPress[莫斯比出版社]；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可活化这些途径，从而导致被称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其正常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能通过与配体复合的C反应蛋白的结合和许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。旁路途径(AP)利用C3片段(C3b)调理病原体，因此在无需抗体的情况下靶向它们以进行吞噬作用。补体系统并且特别是其AP中的过度活跃在许多补体驱动的疾病中起作用，所述补体驱动的疾病诸如C3肾小球病(C3G)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和IgA肾病(IgAN)。苯基哌啶基吲哚衍生物，诸如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在抑制补体因子B(用于活化旁路补体途径的已知关键酶)中发挥作用(Lesavre等人J.Exp.Med.[实验医学杂志]1978,148,1498-1510；Volanakis等人NewEng.J.Med.[新英格兰医学杂志]1985,312,395-401)，所述补体因子B也可以是抑制补体途径扩增的合适靶标。苯基哌啶基吲哚衍生物，诸如式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐以及用于制备此类衍生物的方法描述于WO2015/009616中。具体地，式(I)的化合物描述于WO2015/009616的实例26中。合成的缺点之一是使用危险的化学品(诸如氢化钠或二甲基乙酰胺，它们在很大程度上代表安全隐患)以及步骤的对映选择性和非对映选择性差，导致不需要的立体异构体。因此，需要提供在用于生产式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法中可替代的反应途径，其产生较少的副产物并且更易于大规模处理。
技术实现思路
在研究/早期开发阶段，化学方法通常以小规模进行，并且在后期开发中规模逐渐增大，最终达到全尺寸的生产规模。随着方法的放大，与方法安全相关的主题变得越来越重要，诸如在处理大量危险和/或有毒的化学品时的健康危害或环境危害。出人意料地，发现可以用更短、有成本效率且更安全的方法制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，也称为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸，或其药学上可接受的盐及其中间体。因此，本专利技术涉及式(I)的化合物及其中间体的新合成方法，其使用较少的危险化学品和/或反应条件、产生较少的副产物并且提供易于在较大规模下处理的可再现方法(涉及较少的反应步骤(因此效率更高)并且生成高品质化合物的方法)。在一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露的式(C15)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在铱催化剂的存在下，在氢气压力下，任选地在添加剂的存在下，使如本文所披露的式(II)的化合物或其盐与如本文所披露的式(III)的化合物或其盐反应，以提供式(C15)的化合物或其盐。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露的式(S)-(C4)的化合物的方法，所述方法包括在催化剂和配体存在下，使如本文所披露的式(C6)的化合物与如本文所披露的式(C7)的芳基-硼基(boronyl)化合物反应，以获得式(S)-(C4)的化合物。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露式(S)-(C5)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)根据本文所述的方法制备如本文所披露的式(S)-(C4)的化合物；以及(ii)如本文所披露的，在还原酶的条件下处理从步骤(i)获得的式(S)-(C4)的化合物；以获得所述式(S)-(C5)的化合物。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露的式(S)-(C9)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使如本文所定义的式(S)-(C5)的化合物的醇与氧保护基团P2反应以获得如本文所披露的式(S)-(C8)的化合物，(ii)使式(S)-(C8)的化合物的受保护的醇与诸如2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环己烷的乙基化试剂反应；以获得式(S)-(C9)的化合物。在另一个实施例中，本专利技术提供了如本文所披露的式(C13)的化合物。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露的式(C13)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在醛源的存在下，使如本文所披露的式(C12)的化合物与格氏试剂反应以获得式(C13)的化合物。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露的式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法包括在甲基化试剂的存在下，使式(C13)的化合物与无机碱反应以获得式(III)的化合物或其盐。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于制备如本文所披露的式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(i)制备如本文所披露的式(C13)的化合物；以及(ii)使如本文所披露的式(C13)的化合物进一步反应；以获得所述式(III)的化合物或其盐。在另一个实施例中，本专利技术涉及如本文所披露的式(C13)的化合物用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。在另一个实施例中，本专利技术涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括如本文所披露的方法，并且将获得的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。附图说明图1描绘了4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的马来酸盐(式(II)的化合物的马来酸盐)的X射线本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(C15)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180716 CN PCT/CN2018/0958281.一种用于制备式(C15)的化合物

或其盐的方法，
其中R是C1-C6烷基，诸如甲基；
所述方法包括以下步骤：在铱催化剂的存在下，在氢气压力下，任选地在添加剂的存在下，使式(II)的化合物

或其盐，
其中R是C1-C6烷基，诸如甲基；
与式(III)的化合物，

或其盐反应，
其中P3是氮保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；
所述铱催化剂例如选自由以下组成的组：Ir(CO)2acac、Ir(COD)Cl、Ir(CO)3和IrCl3,xH2O；
所述氢气压力诸如从1至30巴；
所述添加剂选自由以下组成的组：TBAI、DPEPhos、Xantphos、DABCO、NaOTf、((4-F-C6H4)3P)、NBS、NCS、三乙胺、乙酸或其混合物；
以提供所述式(C15)的化合物或其盐。


2.一种用于制备式(S)-(C4)的化合物的方法，



其中
R是C1-C6烷基，诸如甲基；
P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
所述方法包括以下步骤：在催化剂和配体的存在下，使式(C6)的化合物



其中P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
与式(C7)的芳基-硼基化合物反应，



其中B(X1)(X2)例如选自由以下组成的组：B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)和9-BBN；
所述催化剂例如选自由以下组成的组：Rh(acac)(C2H4)2、Rh(nbd)2BF4和Rh(COD)BF4；
所述配体例如选自由以下组成的组：(S)-(-)XylBINAP、(S,S)-Me-DUPHOS、(S,S)-Et-DUPHOS、(R,R)-Ph-BPE或其混合物；
以获得式(S)-(C4)的化合物。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(C7)的芳基-硼基化合物的X1和X2是OH，所述催化剂是Rh(acac)(C2H4)2并且所述配体是(S)-(-)XylBINAP或(R,R)-Ph-BPE。


4.根据权利要求2至3所述的方法，其中所述催化剂和所述配体形成催化剂-配体络合物，并且其中所述催化剂-配体络合物是(S)-XylBINAP-Rh(Acac)或(R,R)-Ph-BPE-Rh(Acac)。


5.一种用于制备式(S)-(C5)的化合物的方法



其中
R是C1-C6烷基，诸如甲基；
P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；
所述方法包括以下步骤：
(i)根据权利要求2所述的方法制备式(S)-(C4)的化合物



其中R是C1-C6烷基，诸如甲基；P1是氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)；以及
(ii)在还原酶的条件下处理从步骤(i)获得的式(S)-(C4)的化合物；
以获得所述式(S)-(C5)的化合物。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原酶的条件包括在水性缓冲溶液中，任选地在表面活性剂的存在下，用以下处理式(S)-(C4)的化合物：
酶，例如选自由以下组成的组：酮还原酶(KRED)、醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶(GDH)或其混合物；
辅因子，例如选自由以下组成的组：醇脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和吡哆醛单磷酸酯；
所述水性缓冲溶液例如选自由以下组成的组：TRIS、HEPES、MOPS、PIPES、硼酸盐、甘氨酸、三乙醇胺、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、和氨；
所述表面活性剂例如选自由以下组成的组：TPGS-750-M...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅鹏，盖宇，高峰，孔维勇，鲁亚东，闵忠诚，荣少烽，舒楚天，王灿，王锐东，赵继彬，赵祥麟，赵怡，周建光，B·马丁，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH