一种苯基吡啶类化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯基吡啶类化合物及其制备与应用，该类化合物作为肿瘤多药耐药逆转剂和化疗药物增敏剂的用途。药理实验结果表明，本发明专利技术所涉及的化合物具有优良的肿瘤多药耐药逆转活性和增敏化疗药物活性，临床上可作为恶性肿瘤肿瘤多药耐药逆转剂及化疗药物增敏剂应用。

【技术实现步骤摘要】
一种苯基吡啶类化合物及其制备与应用(一)
本专利技术属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种苯基吡啶类化合物及其制备与在肿瘤多药耐药逆转剂和化疗药物增敏剂中的应用。(二)
技术介绍
随着化疗疗程的增加肿瘤表现出的多药耐药性(multidrugresistance,MDR)长期困扰着临床医生，并直接威胁着广大患者的生命健康(CurrMedChem.2012,19,1946-2025.)。其中，ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的在肿瘤细胞膜表面过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(EurJMedChem.2016,118,219-229.)。P-gp作为一类常见的跨膜蛋白，目前认为随着化疗的进行会在肿瘤细胞细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。P-gp因其空腔巨大(>6000埃3)，活性位点不明确，导致其底物没有明确的特征性，已报道的临床中超过200个化疗药物分子均可成为P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯基吡啶类化合物，其特征在于所述苯基吡啶类化合物具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯基吡啶类化合物，其特征在于所述苯基吡啶类化合物具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：



式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中所述R基均为一个或多个取代，所述R基各自为C1-C4的烷氧基。


2.如权利要求1所述苯基吡啶类化合物，其特征在于所述R基各自为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基或3,4-亚甲二氧基中的一种。


3.一种权利要求1所述苯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)在稀释剂作用下，式(Ⅲ-1)或(Ⅲ-2)所示化合物与SOCl2在40-100℃反应5-12小时，反应液提纯获得式(Ⅳ-1)或(Ⅳ-2)所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂；
(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅳ-1)或(Ⅳ-2)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃反应3-15小时，纯化分离得到式(Ⅴ-1)或(Ⅴ-2)关键中间体；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种；
(3)氮气保护下，在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅴ-1)或(Ⅴ-2)关键中间体与式(Ⅵ)所示烷氧基苯硼酸在80-160℃反应8-20小时，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释所得有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜；滤出干燥剂后浓缩至干，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，采用硅胶柱层析，洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1，薄层层析监测，展开剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1，收集Rf值为0.4的洗脱液，浓缩至干，得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述碱为有机碱或无机碱；所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂；






式(Ⅵ)中R基为一个或多个，所述R基为C1-C4的烷氧基。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)所述稀释剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鸿，李亚胜，魏斌，叶欣艺，鲍晓泽，孙漩嵘，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33