用于到达派亚氏淋巴结的口服生物活性剂的制法和配方组成比例

本发明专利技术有关口服生物活性剂的方法和配方，这生物活性剂包括将活性剂在一种或多种可生物降解和生物相容的聚合物或共聚物赋形剂中胶囊化以形成微胶囊。这种微胶囊能够不受影响的通过胃肠道且被派亚氏淋巴结所吸收。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术有关口服生物活性剂的制法和配方。生物活性剂是在一种或多种可生物降解和生物相容的聚合物或共聚物赋形剂中被胶囊化。这种胶囊可使活性剂在不受影响下到达毛囊状的淋巴结亦即动物的派亚氏淋巴结且被此淋巴结所吸收。利用微胶囊化防止敏感的生物活性剂降解已经众所周知。典型地，生物活性剂是在一种保护膜的物料里被胶囊化。这物料的种类通常是聚合物。胶囊化生物活性剂的方法可以是在活性剂外包上一单层的聚合物物料，或是将活性剂均匀地分散入一聚合物的模型中。微胶囊中的活性剂剂量可以依所需加以改变，范围可从微量到占95%微胶囊的成份。微胶囊的直径也可依所需加以改变，范围由小于1微米至大到3毫米或更多。派亚氏淋巴结是淋巴小结的聚形体。它位于回肠或肠子下半部，是身体防卫外来细菌感染的重要部位。抗原是促进抗体形成的物质，它包含外来蛋白质或组织。所有抗体属于免疫球蛋白这类。当一个抗体和抗原结合时，他们会变成一种无活性的复合物，因此中和了抗原。派亚氏淋巴结拥有免疫球蛋白A前体B细胞。这些细胞殖生于胃肠道的固有层区和上呼吸道，并且能分化已成熟的免疫球蛋白A合成性血浆细胞。这些血浆细胞有效地分泌抗体分子。Heremans和Bazin的研究中，测量口服抗原老鼠体内免疫球蛋白A的滋长，结果显示有一系列的独特抗原免疫球蛋白A血浆细胞出现。刚开始时出现在肠系膜的淋巴小结，接着出现在腺，最后出现在胃肠道的固有层区域。(Bazin，H.，Levi，G.，和Doria，G.，免疫球蛋白A形成抗体细胞对于免疫反应的主要作用，此免疫反应是在口服接触抗原无菌老鼠的外胃肠淋巴组织中测定。J.Immunol.105∶1049∶1970和Crabbe，P.A.，Nash，D.R.，Bazin，H.Eyssen，H.，和Heremans，J.F.口服免疫或用铁蛋白非经肠免疫法的无菌老鼠的肠血浆细胞内的免疫球蛋白A抗体。J.Exp.Med.130∶723;1969)。因此派亚氏淋巴结很明显的是前体免疫球蛋白A细胞的来源，而它在受了抗原体敏感刺激下，沿着迂回移动通道，释放的免疫球蛋白A在远距离的粘膜表面出现。这种迂回方式提供一常见粘膜免疫系统，即通过持续运送受敏感化的B细胞到粘膜区域，以反应肠子附近区域的抗原和潜在的病原。本专利技术的特殊重要性是在于有以口服免疫法诱导保护性抗体的能力。动物将抗原消化，导致独特抗原sIgA抗体出现在支气管或鼻液中已是众所周知。例如，在用人类作实验的研究显示，口服流行性感冒疫苗的效力是在鼻分泌物中诱导分泌抗流行性感冒抗体。明显地，涉及口服性活剂的任何方法或配方，都有保护活性剂在通过胃肠道时避免降解的设计。如果没有经过特殊设计，口服剂会以不恰当的量或失效的情况下到达派亚比淋巴结。在没受到保护的形式下，大量的生物活性剂必须先被消化成一特定有效量才能到达派亚氏淋巴结，结果是一大部分的活性剂不能被吸收。并且，为了增加运送活性剂到派亚氏淋巴结，多次数的口服是必须的。像这种多次数口服高剂量活性剂是既浪费又不方便。因此，有必要找出一口服疫苗，能够有效地刺激粘膜的免疫系统，且能克服生物活性剂在穿过胃肠道到达派亚氏淋巴结时降解的问题。更特别的需要是找出一方法即运送不会降解的抗体到达派亚氏淋巴结。本专利技术是有关利用口服方式运送生物活性剂到动物的派亚氏淋巴结的方法和配方。生物活性剂在可生物降解的和生物相容的聚合物或共聚物中被胶囊化。胶囊可使生物活性剂在没降解或仅受少量降解的情况下通过胃肠道，使活性剂在到达派亚氏淋巴结时没受到改变且还保持有效量。术语生物相容的定义是一种聚合物料不会毒害身体，不会致癌且不会诱发身体组织发炎，该物料应该是可生物降解的意思是，能被生理上的过程降解成能被身体轻易清理掉的物质，并且不会累积在身体中。本微胶囊同时也具有可被派亚氏淋巴结选择性吸收的大小。因此，如何让生物活性剂到达派亚氏淋巴结且被其吸收的问题解决了。本专利技术的目的是提供一种动物口服生物活性剂的方法，使生物活性剂能到达派亚氏淋巴结且被其吸收。活性剂能在不失去效能下通过动物胃肠道，刺激粘膜免疫系统。本专利技术更进一步的目的是提供一个配方，包括生物活性剂的中心部份和一种具可生物降解及生物相容特性的并且胶囊化于共聚物或共聚物赋形剂，以及它们能如上所述以口服方式应用。解说执行本专利技术实施例方法。也就是指，延长对老鼠运送胶囊化在50∶50聚(DL-丙交酯共乙交酯)中的抗原trinitrophenylkeyholelimpethemocyanin。但是必须注意的是除了聚(DL-丙交酯共乙交酯之外，其他聚合物也可用。以下举例但不限于此，如聚乙醇酸，DL-丙交酯和乙交酯混合的共聚物，共聚草酸盐，聚已内酯，聚(丙交酯共乙内酯，聚酯酰胺，聚原酸酯及聚β-羟基丁酸。还有，其他生物活性剂也可采用。以下举例但不限于所举抗原，如接种抗滤过性病毒的抗原，细菌抗原，原虫抗原，真菌疾病如流行性感冒旁系病毒的抗原，嗜血杆菌属抗原，球杆菌百日咳抗原，奈瑟氏球菌属抗原，淋病抗原，肺炎链球菌抗原，镰状疟虫抗原或致病微生物诱发疾病的抗原，或接种对抗由微生物如驱虫病原所引发疾病的抗体。Ⅰ.显微胶囊(a)为派亚氏淋巴结穿透研究制备染色装填微胶囊香豆素，一非水溶性染料与聚苯乙烯及一种非生物降解聚合物一起微胶囊化。目的是提供可以用来跟随微胶囊穿透入派亚氏淋巴结的彩色微胶囊。制备此微胶囊的方法如下第一，制备一种聚合物溶液，方法是将4.95克的聚苯乙烯(型号685d，DowChemicalCompang，MildandMI)溶解在29.5克二氯甲烷(ReagentGrade，EastmanKodak.，RochesterNY)。然后将0.05克的香豆素(Polysclences，Inc.，Warrington，PA)加进调好的聚合物溶液中，并且用一支有磁性的搅拌棒搅拌使香豆素溶解。在另一溶器里，准备10%(重量)的poly(vinylalcohol)聚(乙烯醇(PVA))水溶液。制备此加工介质的方法是将40克的PVA(VINOL205c，AirProductsandChemicals，Allenton，PA)溶解入360克的去离子水中。在制备好的PVA溶液中，加进6克二氯甲烷溶液饱和。接着将PVA溶液倒入一个装备有一支truebore搅拌轴和一个2.5英寸trflon涡轮推进器的1-L树脂锅(AceGlass，Irc.，Vineland，NJ)再用-Fisherstedi速度马达以每分钟380转数搅拌。然后，将聚苯乙烯/香豆素混合物加入含有PVA加工介质的树脂锅。该方法是利用其7-mm内径长颈漏斗来引导混合物进入树脂锅。产生稳定的油含于水中的乳状剂，在大气压下搅拌约30分钟以产生适当大小的油微小滴。接著封闭树脂锅，用一个接有气压计和放水阀的水抽吸器将树脂锅内压逐渐减低到520mmHg。锅内物质在减压下搅拌约24小时，使所有二氯甲烷蒸发。在所有二氯甲烷蒸发后，用离心收集硬化的微胶囊，并且在室温的真空室内干燥72小时。(B)制备带有抗原的微胶囊将三硝基苯基-栓体洞 形血球(TNP-KLH)，水溶性抗原胶囊化在一种可生物相容的，生物溶解的聚酯物聚(DL-丙交酯共乙交酯)中。制备微胶囊的程序如下首先将0.5克的50∶50聚(DL-丙交酯共本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物在制备一种药物中的应用，所述组合物包含直径为１０μｍ或更小的微胶囊，该微胶囊在可生物降解的生物相容性赋形剂中含有有效量的生物活性成分，所述药物供动物口服且能够将生物活性剂释放至所述动物的派亚氏淋巴结，其中所述微胶囊能够被派亚氏淋巴结选择性吸收且能够通过胃肠道而不受降解。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：TR泰斯，JK斯泰斯，RM吉利，JH埃尔德里奇，
申请(专利权)人：南方研究所，UAB研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]