HIF-2α的抑制剂制造技术

本文描述了抑制HIF

HIF-2 \u03b1 Inhibitor of

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HIF
‑2α
的抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年12月4日提交的美国临时申请No.62/943,632的优先权权益，其在此通过引用整体并入以用于所有目的。
[0003]专利技术背景
[0004]缺氧可诱导因子(HIF)转录因子在细胞对低氧可用性的响应中起着不可或缺的作用。[Immunity.2014年10月16日；41(4):518
–
528.]HIF是异二聚体转录因子，由称为芳基烃受体核转位子(ARNT或HIF
‑
β)的共同组成亚基和三个HIF
‑
α亚基之一组成。[J.Med.Chem.2015,58,5930
‑
5941.]在正常情况下，α
‑
亚基在保守脯氨酸残基上被脯氨酰基
‑4‑
羟化酶(PHD)羟基化，并且随后被希佩尔林道(von Hippel
‑
Lindau，pVHL)泛素E3连接酶复合物进行靶向降解。[Cancer Res 2006；66(12):6264
‑
70]然而，在缺氧条件下，HIF
‑
α积累并进入细胞核以激活调控代谢、血管生成、细胞增殖和存活、免疫逃避和炎性响应的基因的表达。[J.Med.Chem.2018,61,9691
‑
9721.][0005]在三种不同的α
‑
亚基同种型中，HIF
‑
1α、HIF
‑
2α和特征较少的HIF
‑
3α、HIF
‑
1α和HIF
‑
2α过表达与患有各种癌症的患者的不良临床结果相关联。具体而言，已发现HIF
‑
2α是胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈部鳞状癌和非小细胞肺癌中的不良预后的标志物。缺氧在许多急性和慢性炎性病症(诸如炎性肠病和类风湿性关节炎)中也很普遍。[J.Clin Invest.2016；126(10):3661
‑
3671.][0006]鉴于HIF
‑
2α在癌症、炎症和其他病症中的重要作用，本领域需要HIF
‑
2α抑制剂。本专利技术解决了这种需要并且还提供了相关的优点。
专利技术概要
[0007]本专利技术涉及抑制低氧可诱导因子(HIF)转录因子家族，特别是HIF
‑
2α的活性的化合物。该化合物由式(I)：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物表示，其中X1、X2、X3、Y、Y1、Y2、Y3、R4和虚线键具有下文定义的含义。
[0010]在相关方面，本文提供了用于治疗受试者(如，人)中由HIF
‑
2α介导的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的HIF
‑
2α抑制剂。由HIF
‑
2α介导的疾病和病症包括癌症、炎症、自身免疫病症和代谢病症，如下文所述。可以通过调节HIF
‑
2α活性全部或部分治疗或预防的其他疾病、病症和疾患是本文提供的HIF
‑
2α抑制剂化合物的候选适应症。
[0011]本文还提供了所描述的HIF
‑
2α抑制剂与一种或多种如下文所描述的额外的剂组合的用途。
[0012]专利技术详述
[0013]在进一步描述本专利技术之前，应理解本专利技术不限于本文阐述的特定实施方案，并且还应理解，本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案的目的，并且不旨在进行限制。
[0014]在提供数值范围的情况下，应理解，该范围的上限和下限之间达下限十分之一单位(除非上下文另有明确规定)的每个中间值和在所陈述范围内的任何其他陈述值或中间值都涵盖在本专利技术中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，并且还涵盖在本专利技术内，受所陈述范围内的任何明确排除限值的限制。当所陈述范围包括限值中的一个或两个时，排除那些所包括的限值中的一个或两个的范围也包含于本专利技术中。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0015]如本文所用，单数形式“一种”、“一个”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。进一步应注意权利要求书可被起草成排除任何任选的的要素。因此，本声明旨在用作此类与权利要求要素的列举有关的排他性术语(诸如“唯一”、“仅”等)的使用，或“否定”限制的使用的先行基础。
[0016]提供本文所讨论的出版物仅是因为它们在本申请的提交日期之前公开。此外，提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立确认。
[0017]定义
[0018]除非另有说明，否则以下术语旨在具有下面阐述的含义。其他术语在整个说明书的其他地方被定义。
[0019]除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链或具支链烃基团，其具有指示的碳原子数(即，C1‑8意指一至八个碳)。烷基可以包括任何数目的碳，诸如C1‑2、C1‑3、C1‑4、C1‑5、C1‑6、C1‑7、C1‑8、C1‑9、C1‑
10
、C2‑3、C2‑4、C2‑5、C2‑6、C3‑4、C3‑5、C3‑6、C4‑5、C4‑6和C5‑6。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
[0020]术语“亚烷基”是指直链或具支链的饱和脂肪族基团，其具有指示的碳原子数并且连接至少两个其他基团，即，二价烃基团。连接至亚烷基的两个部分可以与该亚烷基基团的同一原子或不同原子连接。例如，直链亚烷基可以是
‑
(CH2)
n
‑
的二价基团，其中n为1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基基团包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。在一些实施方案中，亚烷基基团可以是取代的或未取代的。当包含亚烷基的基团被任选取代时，应理解任选的取代可在该部分的亚烷基部分上。
[0021]术语“环烷基”是指烃环，其具有指示数目的环原子(如，C3‑6环烷基)并且是完全饱和的或在环顶点之间具有不超过一个双键。“环烷基”还意在指代双环和多环烃环，诸如例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。在一些实施方案中，本公开的环烷基化合物为单环C3‑6环烷基部分。
[0022]术语“杂环烷基”是指环烷基环，其具有指示数目的环顶点(或成员)并具有一至五个选自N、0和S的杂原子，该杂原子替代一至五个碳顶点并且其中氮和硫原子被任选地氧化并且(一个或多个)氮原子被任选地季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环的环体系，并且可以具有一个或两个连接环顶点的双键。杂环烷基基团的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其由式(I)或其药学上可接受的盐表示，其中，虚线键是符合为Y1、Y2和Y3提供的基团的单键或双键；X1是CR1或N；X2是CR2或N；X3是CR3或N；Y选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
C(R
a
)(R
b
)
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(R
a
)(R
b
)
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
S
‑
和
–
S(O)2‑
；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由CR5、NR6和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的一者是N，并且Y1、Y2和Y3中的一者是NR6；R1和R2各自是独立地选自由以下组成的组的成员：H、卤素、CN、
‑
NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；R3是选自由以下组成的组的成员：H、卤素、CN、
–
NO2、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的5
‑
10元杂芳基；当R1、R2和R3各自存在时，至少一者不是H；R4是选自由以下组成的组的成员：C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的6元杂芳基；每个R5是选自由以下组成的组的成员：H、
–
NO2、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
S(O)(NH)R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、CN、卤素、
‑
P(O)R
a
R
b
、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基甲基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、
‑
NR
a
R
b
、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的5
‑
10元杂芳基；每个R6是选自由以下组成的组的成员：H、C1‑8烷基、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的5
‑
10元杂芳基；其中每个R
a
和R
b
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C1‑8卤代烷氧基和C1‑8羟烷基；并且对于每个R4、R5和R6，每个C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基和杂芳基均未被取代或被一至五个R
c
取代；其中每个R
c
独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、
–
NO2、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、
‑
S(O)2R
d
、
‑
C(O)NR
d
R
e
和
‑
P(O)R
d
R
e
；并且R
d
和R
e
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基和C1‑8卤代烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
‑
O
‑
。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
‑
O
‑
；并且Y1是CR5。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
‑
O
‑
；并且Y1是CR5；并且
Y2是N。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
‑
O
‑
；Y1是CR5；Y2是N；并且Y3是NH。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
‑
O
‑
；Y1是NH；Y2是N；并且Y3是CR5。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是CR5；Y2是N；Y3是NH；R3不是H；并且每个R5是选自由以下组成的组的成员：
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
S(O)(NH)R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、CN、卤素、
‑
P(O)R
a
R
b
、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基甲基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、
‑
NR
a
R
b
、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的5
‑
10元杂芳基。8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I
‑
ai)其中虚线键是符合为Y1、Y2和Y3提供的基团的单键或双键；X1是CR1或N；X2是CR2或N；X3是CR3或N；Y选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
C(R
a
)(R
b
)
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
和
‑
C(R
a
)(R
b
)
‑
N(R
a
)
‑
；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由CR5、NR6和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的一者是N，并且Y1、Y2和Y3中的一者是NR6；R1和R2各自是独立地选自由H、卤素和CN组成的组的成员；R3是选自由H、卤素、CN、
‑
S(O)2R
a
和C1卤代烷氧基组成的组的成员；当R1、R2和R3各自存在时，至少一者不是H；R4是选自由C3‑5环烷基、C6芳基和具有1
‑
3个选自O和N的杂原子的6元杂芳基组成的组的成员，其中C3‑5环烷基、C6芳基和6元杂芳基中的每一者均被1
‑
3个R
c
取代或者未被取代；每个R5是选自由以下组成的组的成员：H、CN、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷氧基甲基、C1‑3卤代烷基，每个R6是选自由H和C1‑3烷基组成的组的成员；其中每个R
a
和R
b
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟烷基；其中每个R
c
独立地选自由以下组成的组：F、Cl、CN、CH3。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I
‑
b)：其中
Y选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
C(R
a
)(R
b
)
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(R
a
)(R
b
)
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
S
‑
和
–
S(O)2‑
；X1是CR1或N；X2是CR2或N；R1和R2各自是独立地选自由以下组成的组的成员：H、卤素、CN、
‑
NO2和C1‑4卤代烷基；R3是选自由以下组成的组的成员：H、
–
NO2、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、CN、卤素、
‑
P(O)R
a
R
b
、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；当R1、R2和R3各自存在时，至少一者不是H；R4是选自由以下组成的组的成员：C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的6元杂芳基；每个R5是选自由以下组成的组的成员：
–
NO2、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
S(O)(NH)R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、CN、卤素、
‑
P(O)R
a
R
b
、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基甲基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、
‑
NR
a
R
b
、C6‑
10
芳基和具有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子环顶点的5
‑
10元杂芳基；其中每个R
a
和R
b
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C1‑8卤代烷氧基和C1‑8羟烷基；并且每个C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基和杂芳基均未被取代或被一至五个R
c
取代；其中每个R
c
独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、
–
NO2、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、
‑
S(O)2R
d
、
‑
C(O)NR
d
R
e
和
‑
P(O)R
d
R
e
；并且R
d
和R
e
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基和C1‑8卤代烷氧基。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,4
‑
三嗪基和1,3,5
‑
三嗪基，其中的每一者均未被取代或被一至四个R
c
取代。11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I
‑
c)：其中A1是N或CR
c3

【专利技术属性】
技术研发人员：JW比蒂，SL德鲁，JTA福尼耶，T古尼，SD雅各布，KV劳森，MR莱莱蒂，EA林德赛，D曼达尔，G马塔，JP波尔斯，BR罗森，Y苏，AT陈，X严，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：