【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、本公开涉及抑制axl的活性的化合物。所述化合物由式(i)表示：
2、
3、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中r1、r2、下标n、稠环a和b，以及顶点g1、g2、g3、g4和g5具有下文中所定义的含义。
4、在一个相关方面，本文提供了用于治疗受试者(例如，人类)中的由axl介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所描述的axl抑制剂。如下文所描述，由axl介导的疾病和病症包括癌症、炎症、自身免疫性病症和代谢病症。可完全或部分地通过调节axl活性而治疗或预防的其他疾病、病症和疾患是本文所提供的axl抑制剂化合物的候选适应症。
5、本文也提供了所描述的axl抑制剂以及一种或多种如下文所描述的额外药剂的用途。
【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为N。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为CH。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2为CH或CF。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3选自由以下组成的组：CH、CF、C(CH3)和N。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为CH、CCl或N。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G5为CH或N。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为N并且G2为CH。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3为CH。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为CH。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G5为CH。
12.如权利要求1-
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环A具有下式：
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个R2为-NRaRb。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个R2为吡咯烷基，其未被取代或被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4羟烷基、-O-C1-4烷基、氧代基和OH。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的组：1,4-氧氮杂环庚烷、四氢吡喃、异噻唑烷1,1-二氧化物、1,4,5-氧硫氮杂环庚烷4,4-二氧化物、氮杂环庚烷和吡咯烷，其中的每一者未被取代或被1至3个R4取代；并且进一步被0或1个邻接于氮原子的氧代基(＝O)取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基和OH，或与共同碳连接的两个R4组合以形成未被取代或被1-3个独立地选自F、Cl、OH和CH3的成员取代的C3-6螺环烷基。
18.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环A具有选自由以下组成的组的式：
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环A具有下式：
20.如权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中连接至氮的R2选自由以下组成的组：C1-7烷基、C3-7环烷基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-C(O)-C1-7亚烷基-OH、-Y1-O-C1-7烷基、-Y1-O-C3-7环烷基、-S(O)2-C1-7烷基、-S(O)2-C3-7环烷基、-C(O)NRaRb和4至8元杂环烷基，其中4至8元杂环烷基具有1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子环顶点，并且其中所述环烷基和所述杂环烷基被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4羟烷基、-O-C1-4烷基和OH。
21.如权利要求1-11或18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环B具有选自由以下组成的组的式：
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环B未被取代。
23.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环B为
24.如权利要求1-11或18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环B具有选自由以下组成的组的式：
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环B被1至4个R4取代，R4中的每一者独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基和OH。
26.如权利要求1-11或18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环B具有选自由以下组成的组的式：
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基和C1-4卤烷基。
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
30.一种...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由式(i)表示的化合物，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1为n。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1为ch。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g2为ch或cf。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g3选自由以下组成的组：ch、cf、c(ch3)和n。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g4为ch、ccl或n。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g5为ch或n。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1为n并且g2为ch。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g3为ch。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g4为ch。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g5为ch。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有选自由以下组成的组的式：
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有下式：
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个r2为-nrarb。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个r2为吡咯烷基，其未被取代或被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cn、c1-4烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、-o-c1-4烷基、氧代基和oh。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b选自由以下组成的组：1,4-氧氮杂环庚烷、四氢吡喃、异噻唑烷1,1-二氧化物、1,4,5-氧硫氮杂环庚烷4,4-二氧化物、氮杂环庚烷和吡咯烷，其中的每一者未被取代或被1至3个r4取代；并且进一步被0或1个邻接于氮原子的氧代基(＝o)取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地选自由以下组成的组：卤素、c1-4烷基、c1-4卤烷基和oh，或与共同碳连接的两个r4组合以形成未被取代或被1-3个独立地选自f、cl、oh和ch3的成员取代的c3-6螺环烷基。
18.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有选自由以下组成的组的式：
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有下式：
20.如权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中连接至氮的r2选自由以下组成的组：c1-7烷基、c3-7环烷基、-c(o)-c1-7烷基、-c(o)-c3-7环烷基、-c(o)-c1-7亚烷基-oh、-y1-o-c1-7烷基、-y1-o-c3-7环烷基、-s(o)2-c1-7烷基、-s(o)2-c3-7环烷基、-c(o)nrarb和4至8元杂环烷基，其中4至8元杂环烷基具有1-3个选自由o、n和s组成的组的杂原子环顶点，并且其中所述环烷基和所述杂环烷基被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-4烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、-o-c1-4烷基和oh。
21.如权利要求1-11或18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环b具有选自由以下组成的组的式：
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环b未被取代。
23.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环b为
24.如权利要求1-11或18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环b具有选自由以下组成的组的式：
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环b被1至4个r4取代，r4中的每一者独立地选自由以下组成的组：卤素、c1-4烷基、c1-4卤烷基和oh。
26.如权利要求1-11或18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环b具有选自由以下组成的组的式：
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地选自由以下组成的组：c1-4烷基和c1-4卤烷基。
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
31.一种治疗至少部分地由axl介导的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求30所述的药物组合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物以有效逆转、减缓或阻止axl介导的失调的进展的量施用。
33.如权利要求31-32中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患为癌症。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内膜癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或者为神经胶母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西肉瘤、肾细胞癌、...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·N·弗利，M·拉马尼，M·R·莱莱蒂，D·H·迈尔斯，S·帕拉杜古，J·P·鲍尔斯，曲世伟，E·U·沙里夫，R·L·格朗吉，赵桂玲，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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