制备氨基嘧啶化合物的方法技术

本文提供了用于制备式(I)的氨基嘧啶化合物的改进方法。所公开的方法有利地通过式(A)的β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氨基嘧啶化合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依据35U.S.C.
§
119(e)要求2019年6月6日提交的美国临时申请第62/858,050号的优先权，所述临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
[0003]关于在联邦政府资助的研究和开发下所作专利技术的权利的声明
[0004]不适用
[0005]在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
[0006]不适用
[0007]专利技术背景
[0008]腺苷是嘌呤核苷化合物，其包含腺嘌呤和核糖分子(呋喃核糖)的复合物。腺苷天然存在于哺乳动物中并且在若干生物化学过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号转导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷也在与血管舒张(包括心脏血管舒张)相关的过程中起作用，并充当神经调节剂(例如，据认为其参与促进睡眠)。除了参与这些生物化学过程外，腺苷也用作治疗性抗心律不整剂，以治疗例如室上性心动过速。如本文进一步讨论，肿瘤通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应，并且腺苷已显示在介导免疫系统的肿瘤逃避中起重要作用。通过在各种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达的A
2A
R和A
2B
R进行的腺苷信号传导已确立在发炎反应期间具有保护组织的重要作用。因此，在某些情况中，腺苷保护肿瘤免于免疫破坏(例如，参见Fishman,P等人,(2009)Handb Exp Pharmacol 193:399
‑
441)。r/>[0009]腺苷受体是一类以腺苷作为内源性配体的嘌呤能G蛋白偶联受体。人类中的四种类型的腺苷受体称为A1、A
2A
、A
2B
和A3。已建议调节A1来管理和治疗(例如)神经病症、哮喘以及心脏和肾衰竭；已建议将A
2A
拮抗剂用于管理和治疗(例如)帕金森氏病(Parkinson'sdisease)；已建议调节A
2B
用于管理和治疗(例如)慢性肺病，包括哮喘；并且已建议调节A3用于管理和治疗(例如)哮喘和慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症和中风。
[0010]历史上，腺苷受体的调节剂是非选择性的。然而，最近的最新工作已鉴定出可特异性靶向腺苷A
2A
受体(A
2A
R)或腺苷A
2B
受体(A
2B
R)的有用腺苷调节剂。此工作包括WO2018/136700中所述的化合物，其包括氨基嘧啶部分。
[0011]尽管取得这些进展，但关于制备WO2018/136700的化合物所述的合成方法包括具有较低产率的化学转化，这阻碍大规模生产并阻碍化合物的商业可获得性。
[0012]因此，本领域中需要提供改进方法来制备氨基嘧啶化合物。本公开满足这种需要并且还提供相关优点。

技术实现思路

[0013]在一些方面，本文提供了制备由式(I)表示的化合物的方法：
[0014][0015]其中R
1a
、R
1b
、R
2a
、R
2b
、R3和X如本文所述，
[0016]所述方法包括：
[0017]a)使式(A)化合物：
[0018][0019]与胍试剂和包含至少一种卤化醇的溶剂系统接触，以获得式(B)化合物
[0020][0021]其中R4选自由以下组成的组：C1‑
C8烷基和C3‑
C8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个独立地选自由F和Cl组成的组的成员取代；以及
[0022]b)置换式(B)的羟基，以形成式(I)化合物。
[0023]在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(Ia)化合物
[0024][0025]在一些方面，本文提供了制备式(II)化合物的方法
[0026][0027]其中R
1a
、R
1b
、R
2a
、R
2b
、R3如本文所述，
[0028]所述方法包括：
[0029]a')根据本文所述的方法制备式(I)化合物；
[0030]b')将所述式(I)化合物转化为式(C)化合物；
[0031][0032]以及
[0033]c')将所述式(C)化合物与式(D)的叠氮化物化合物组合，
[0034][0035]以产生所述式(II)化合物。
[0036]在一些实施方案中，本文所述的方法可用于制备式(IIa)化合物
[0037]附图说明
[0038]不适用
具体实施方式
[0039]I.概述
[0040]本公开提供了制备式(I)的氨基嘧啶化合物的改进方法。特别是，本文所述的方法使用胍和具有β
‑
二酮基酯的式(A)化合物以提供式(B)化合物。本专利技术有利地改进制备式(B)化合物的产率。式(B)的醇的后续转化可用于制备式(I)化合物。
[0041]本文所述的方法特定地可用于制备3
‑
[2
‑
氨基
‑6‑
(1
‑
{[6
‑
(2
‑
羟基丙
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基]甲基}
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)嘧啶
‑4‑
基]‑2‑
甲基苯甲腈，但应理解，本文所公开的合成方法可用于改进许多化合物的效率和合成产率。
[0042]II.定义
[0043]如本文所用，术语“接触”是指使至少两种不同物质接触使得其可反应的过程。然而，应了解，所得反应产物可直接从所添加试剂之间的反应产生或从可在反应混合物中产生的一种或多种所添加试剂的中间体产生。
[0044]如本文所用，除非另外陈述，否则术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指直链或支链烃基团。烷基取代基以及其他烃取代基可含有指示取代基中的碳原子数的数字标志符(即，C1‑
C8意指1至8个碳)，但此类标志符可省略。除非另外规定，否则本专利技术的烷基含有1至12个碳原子。例如，烷基可含有1
‑
2、1
‑
3、1
‑
4、1
‑
5、1
‑
6、1
‑
7、1
‑
8、1
‑
9、1
‑
10、1
‑
11、1
‑
12、2
‑
3、2
‑
4、2
‑
5、2
‑
6、3
‑
4、3
‑
5、3
‑
6、4
‑
5、4
‑
6或5
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备由式(I)表示的化合物的方法，其中R
1a
和R
1b
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基和卤素；R
2a
和R
2b
独立地选自由以下组成的组：H、CN和卤基；R3选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基和卤素；X是选自由以下组成的组的离去基团：卤素和O
‑
磺酸酯，所述方法包括：a)使式(A)化合物：其中R4选自由以下组成的组：C1‑
C8烷基和C3‑
C8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个独立地选自由F和Cl组成的组的成员取代；与胍试剂和包含至少一种卤化醇的溶剂系统接触，以获得式(B)化合物以及b)置换式(B)的羟基，以形成式(I)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)是磺化工艺，其提供其中X为所述羟基的磺酸酯的式(I)化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述磺化工艺使用选自由以下组成的组的磺化剂：甲磺酰氯、4
‑
甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐。4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)是卤化工艺，其提供其中X为卤素的式(I)化
合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述卤化工艺使用选自由以下组成的组的卤化剂：POCl3、PSCl3、SOCl2、(COCl)2、PCl5、PBr3、N
‑
氯代琥珀酰亚胺(NCS)和N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述胍试剂选自由以下组成的组：胍、盐酸胍、碳酸胍、氢溴酸胍、硝酸胍、氢碘酸胍、乙酸胍、硫酸胍、硫酸氢胍、硫氰酸胍、氨基磺酸胍、磷酸胍和4
‑
苯磺酸胍。7.根据权利要求1所述的方法，其中R4选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和2,2,2
‑
三氟乙基。8.根据权利要求1所述的方法，其中R4是乙基。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述胍试剂选自由以下组成的组：盐酸胍和碳酸胍。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述包含至少一种卤化醇的溶剂系统是2,2,2
‑
三氟乙醇与选自由以下组成的组的醇的组合：甲醇、乙醇、丙醇、2
‑
氟乙醇、2
‑
氯乙醇、2
‑
甲氧基乙醇和2
‑
(甲烷磺酰基)乙
‑1‑
醇。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述包含至少一种卤化醇的溶剂系统是仅2,2,2
‑
三氟乙醇。12.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)是在极性非质子有机溶剂中实施。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂选自由以下组成的组：乙腈、DMF、DMSO、NMP和它们的组合。14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤b)是使用POCl3的卤化工艺以提供其中X为Cl的式(I)化合物；所述胍试剂是碳酸胍，并且所述极性非质子有机溶剂是乙腈。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中步骤b)是在约67
‑
83℃的温度下实施。16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式(A)化合物、所述胍试剂和所述包含2,2,2
‑
三氟乙醇的溶剂系统加热至回流温度。17.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)之前，将所述式(B)化合物与有机溶剂一起湿磨以去除式(i)的副产物18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚。19.根据权利要求12所述的方法，其中步骤b)是利用碱添加剂实施。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱添加剂选自由以下组成的组：三甲胺、二
异丙基乙胺、二甲基苯胺、苄基三甲基氯化铵和苄基三乙基氯化铵。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱添加剂是苄基三乙基氯化铵。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(A)化合物是通过以下制备：i)使式(a)化合物与卤化剂接触，以制备式(b)化合物其中Y是卤素；R
1a
和R
1b
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基和卤素；R
2a
和R
2b
独立地选自由以下组成的组：H、CN和卤基；并且R3选自由以下组成的组：H、C1‑8烷基和卤素；ii)将所述式(b)化合物与式(c)化合物在碱的存在下组合以形成式(A)化合物其中R4选自由以下组成的组：C1‑
C8烷基和C3‑
C8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个独...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR莱莱蒂，DH迈尔斯，BR罗森，EU沙里夫，JP鲍尔斯，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：