作为中枢神经系统活性剂的联吡唑类技术方案

本发明专利技术涉及新的联吡唑化合物组合物或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或其溶剂化物。新的化合物包括式Ⅰ的那些。本发明专利技术化合物调节ＡＭＰＡ和ＮＭＤＡ受体功能，因此，可用作药物活性剂，尤其是用于治疗神经精神障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的联吡唑类化合物、组合物，以及治疗和/或预防主要因谷氨酸受体AMPA和NMDA功能障碍而引起的神经精神障碍的方法。
技术介绍
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中最丰富的刺激性神经递 质，它调节快速和慢速的神经传递过程；该传递过程决定了正常的神经生 理学过程如记忆的获得及处理，以及突触可塑性。解剖研究和药理学研究 结果强烈地提示，在数种神经精神障碍的病理生理学中存在谷氨酸神经传 递的失调；这类神经精神障碍包括精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森 氏症、亨庭顿氏症、癫痫症、注意力缺失多动症、AIDS相关的痴呆症、 神经痛、抑郁症、轻微的认知受损、学习和记忆障碍，以及其它疾病(Lehohla， 等人,M""6 5W朋D/s， 2004; Coyle，等人,爿w".AT爿cfl^5W" 2003; Coyle， 等人,Cw/r,Drwg 7V^geto C/VS A^wo/力Zs0n/" 2002; Krystal,等人，Arch Gen Psychiatry, 2002; Dingledine等人，尸/^"潔""/.^"" 1999;和Ozawa, 等人,细gJVe歸嵐，1998)。谷氨酸神经传递是由三种离子型谷氨酸受体介导的。这些受体是调节 快速突触神经传递过程的阳离子特异性离子通道。基于这些离子型谷氨酸 受体独特的药理学、电生理学和生物化学特性，它们净支分为三类a-氨基 -3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸(KA)受体，以及N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(Nakanishi，5Wewce，1992)。此外，每种这样 的离子型谷氨酸受体都由多个杂聚肽亚单位组成，赋予受体在不同組织中 的异质性(Ozawa，等人，Prog Neurobiol, 1998)。但是，每种离子型谷氨酸 受体都含有某些对功能性而言是必不可少的重要亚单位，并被认为是调节 功能最决定性的因素。离子型谷氨酸受体的调节过程部分地是通过特定酪氨酸、苏氨酸和丝 氨酸残基在数种激酶作用下的磷酸化而实现，或者相反，通过这些残基在特定磷酸酯酶作用下的脱磷酸化而实现(Carvalho，等人，A^i/卬d^附. 及d， 2000和Swope， 等人,Adv Second Messenger Phosphoprotein Res.1999)。受体亚单位的磷酸化状态在受体活性中起着关键的作用。例如， NMDA受体是由作用在其NR1亚单位上的数种激酶和磷酸酯酶调节的。 蛋白激酶C(PKC)和依赖cAMP的蛋白激酶(PKA)已显示能分别使NR1亚 单位上的丝氨酸残基896和897发生磷酸化(Tingley，等人，/.C7^肌， 1997和Snyder，等人，7Vewo/7/^i7iiflco/tf§y， 2003)。类似地，AMPA受体 是由作用在其GluRl亚单位上的数种激酶和磷酸酯酶调节的；PKA能使 丝氨酸残基845发生磷酸化(Roche，等人，7VeM/wi 16:1179-1188， 1999; Wang,等人，5Wewce 253:1132-1135， 1991)。蛋白磷酸酯酶I (PP1)能使这些 丝氨酸残基脱磷酸化，从而导致受体活性的分子转换。亲棘蛋白(又称为Neurabin II)是一种在CNS神经元的树突棘内富集 的支架蛋白；该树突棘是大脑中谷氨酸能突触的主要位点(Allen，等人， AW/.爿cfld USA， 1997; Hsieh-Wilson，等人，祝oc/^/w^,/y， 1999)。 亲棘蛋白原本U于它与F-肌动蛋白和蛋白磷酸酯酶I (PP1)结合的能力 而4皮鉴别的。亲棘蛋白和PP1之间的相互作用对于离子型谷氨酸受体的功 能尤为重要，因为亲棘蛋白通it^部化而调节PP1使离子型谷氨酸受体脱 磷酸化的能力，从而起着谷氨酸能突触神经传递过程调节剂的作用。利用 各个急性分离的额前叶皮层神经元中红藻氨酸诱导的AMPA电流衰减的 电压全细胞记录，证实了这种功能(Yan等人，Atowre A^irasd， 1999)。在 这些实验中，激动剂诱导的由红藻酸引起的电流衰减被一种对应于亲棘蛋 白的PP1结合域的肽所抑制，但并非是被含有点突变的同一种肽抑制，从 而表明，当亲棘蛋白不再与PP1相互作用时，AMPA受体(在此例中)就不 再发生脱磷酸化而降低功能，因此，它们会保持较活跃的状态。为了发现能模仿上述亲棘蛋白肽作用的小分子化合物，采用了 一种新 的分析PP1与亲棘蛋白之间蛋白相互作用的方法，以发现结合过程的抑制 剂。然后，将这些化合物在一项全细胞电压钳试验中加以评估，评估其抑制激动剂i秀导的AMPA电流衰减的能力，以;SJ^ NMDA所'氣t电流的调 节作用。因此，本文所发现的化合物应可用于数种神经精神障碍的治疗，已发 现这些神经精神障碍与谷氨酸神经传递过程的异常有关。专利技术概述本专利技术为式I的化合物或其立体异构体或可药用盐其中Ri是选自芳基、苄基、Cw环烷基、dw烷基、C3—8环烷基d—6烷基、杂芳基、芳基羰基、芳基C^烷基C3-8环烷基羰基、Cw。烷基羰基、杂芳基羰基以及 <formula>formula see original document page 10</formula>其中x是氢、苄基、芳基c^6烷基、<:3.8环烷基、Cwo烷基，或<:3_8环烷基C^烷基；其中所述的芳基、千基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代Cw烷基、d-6全氟烷基、卣基、羟基、其中n是l-4、 x是0-8、 y是l-9且x+y等于2n+l的CnHJFy-6烷氧基、C广C6烷 氧基、硝基或芳基；R2是选自C"烷基、C3，8环烷基和芳基，其中所述的芳基任选被彼 此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代:d-6烷基、d—6全氟烷基、 卤基、羟基、其中n是1-4、 x是0-8、 y是1-9且x+y等于2n+l的CnHxFy-6 烷氧基、Q-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；R3是选自芳基、Cw环烷基、C^烷基和杂芳基；其中所述的芳基 或杂芳基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代 烷基、Cw全氟烷基、囟基、羟基、其中n是l-4、 x是0-8、 y是l-9且x+y 等于2n+l的CnH,Fy-6烷氧基、d-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；R4是选自H、芳基、芳基Cw烷基、苄基、羟基C2-6烷基C"全氟 烷基、C3-8环烷基和d-6烷基；其中所述的芳基或千基可任选被彼此独立 地选自下列基团的一个或数个取代基取代C^烷基、Cw全氟烷基、卤基、 羟基、其中n是l-4、 x是0-8、 y是l-9且x+y等于2n+l的CnHxFy—6烷氧 基、d-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；Rs是H、 Cw烷基，或<:3-8环烷基；且须满足下列条件(a) 当Ri和R(是苯基或4-氯苯基且Rs是氢时，112和113不能同时为甲基；(b) 当是苯基或4-氯苯基且Ri和R5是氢时，R2和R3不能同时为曱基。本专利技术也涉及某些式(I)的药物组合物。在本专利技术的另 一方面，公开了 一种治疗对AMPA和NMDA受体调节 敏感的神经精神障碍的方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其立体异构体或可药用盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↓［１］选自：芳基、苄基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基、芳基羰基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［３－８］环烷基羰基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基、杂芳基羰基，以及＊＊＊其中Ｘ是氢、苄基、芳基Ｃ↓［２－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基，或Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基；其中所述的芳基、苄基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］全氟烷基、卤基、羟基、其中ｎ是１－４、ｘ是０－８、ｙ是１－９且ｘ＋ｙ等于２ｎ＋１的Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ－６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、硝基，或芳基；Ｒ↓［２］选自：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基和芳基；其中所述的芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］全氟烷基、卤基、羟基、其中ｎ是１－４、ｘ是０－８、ｙ是１－９且ｘ＋ｙ等于２ｎ＋１的Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ－６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；Ｒ↓［３］选自：芳基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基和杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］全氟烷基、卤基、羟基、其中ｎ是１－４、ｘ是０－８、ｙ是１－９且ｘ＋ｙ等于２ｎ＋１的Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ－６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；Ｒ↓［４］选自：Ｈ、芳基、芳基Ｃ↓［２－６］烷基、苄基、羟基Ｃ↓［２－６］烷基Ｃ↓［１－６］全氟烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基和Ｃ↓［１－６］烷基；其中所述的芳基或苄基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］全氟烷基、卤基、羟基、其中ｎ是１－４、ｘ是０－８、ｙ是１－９且ｘ＋ｙ等于２ｎ＋１的Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ－６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；Ｒ↓［５］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基；且须满足下列条件：（ａ）当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［４］是苯基或４－氯苯基且Ｒ↓［５］是氢时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不能同时为甲基；（ｂ）当Ｒ↓［１］是苯基或４－氯苯基且Ｒ↓［４］和Ｒ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RW小克斯雷，D麦克唐纳，R谢，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[]