FLAP抑制剂的降低中枢神经系统内的神经炎症介导的损伤的应用技术方案

本发明专利技术提供在阿尔茨海默氏病、多发性硬化、中风和创伤后应激障碍中，通过减弱或预防脑损伤或者在脑损伤后的长期的神经炎症所带来的白三烯‑介导的事件，减弱或预防中枢神经系统内的脑损伤介导的损害的方法。该方法包括在脑损伤事件前或脑损伤事件后的至少一种5‑脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂的给药。该方法发现中枢神经系统中的白三烯的产生与创伤性脑损伤(TBI)、中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、创伤后应激障碍以及其他脑损伤的治疗相关。FLAP抑制剂优选地通过经鼻腔给药，且优选地在潜在的脑损伤事件前预防性给确切的高危群体给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年2月4日提交的61/935,763号美国临时申请和2015年2月4日提交的14/613,658号美国实用申请的权益。
本专利技术大体涉及通过5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂的给药治疗由各种脑损伤事件(例如创伤性脑损伤、中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和创伤后应激障碍)造成的神经炎症和神经炎症介导的损伤的方法。
技术介绍
根据疾病控制与预防中心(CDC)的统计，每年单是美国就报道有超过250万创伤性脑损伤(TBI)的病例。据信，每年美国超过5百万-6百万的TBI病例没有报道，因为这些病例的严重程度被认为不需要到医院进行治疗，被称为轻度TBI(mTBI)，因此，这些病例在非医院环境下进行治疗或根本不进行任何治疗。这些统计数据没有包括在日常处于美国外的许多冲突中的军人身上发生的许多TBI事件(无论是mTBI还是更严重的TBI)。这些统计数据也没有包括美国境外的其他人身上发生的TBI事件。医学界最近才认识到，所谓的轻度TBI的后果长期看来并不是轻度的。流行病学研究已经确定，mTBI是一个主要的公共健康问题。临床研究证据已经表明，在脑损伤发生几个月到几年后，除了更严重的TBI之外，对于一些患者甚至是mTBI可导致长期的身体和神经认知症状。人TBI的神经病理学的特点是，借助于反应性星形胶质细胞、激活的小胶质细胞以及灰质区和白质束的微出血的佐证，弥漫性轴突损伤导致各脑区的功能连接的改变和长期的神经炎症。急性和慢性脑损伤和退行性疾病可激活常驻脑细胞(如星形胶质细胞和小胶质细胞)并募集周边的免疫细胞至受损的脑区，导致扩大神经炎症和恶化脑损害。白三烯(LT)是介导炎症的有效的生物活性脂质。墨菲RC等，美国科学院院报(ProcNatlAcadSciUSA)，76：4275-4279页，1979年。通过细胞的机械损伤和来自于膜甘油磷脂的花生四烯酸(AA)的酶法消解，导致开始生物合成白三烯。弗尔科G和墨菲RC，药理学评述(PharmacolRev)，58，375-388页，2006年。5-脂氧合酶(5-LO)和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的酶促作用将AA转化成白三烯A4(LTA4)。该LTA4很快通过LTA4水解酶转化为白三烯B4(LTB4)或通过LTC4合酶转化为白三烯C4(LTC4)。然后LTC4可转化为白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)，这三种白三烯(LTC4，LTD4，LTE4)被统称为半胱氨酰白三烯。半胱氨酰白三烯的作用最初在哮喘领域被研究，其中，已知它们能够引起血管渗透性、外渗大分子、刺激细胞因子的释放和收缩支气管平滑肌。博伊斯JA，免疫学评述(Immunol.Rev)，217，168-185页，2007年。白三烯在健康的大脑是检测不到的。法里亚斯S等，神经创伤期刊(J，Neurotraum)，26，1977-1986页，2009年。但是，在创伤性脑损伤(TBI)或中风后，白三烯通过涉及浸润嗜中性粒细胞或内源性小胶质细胞和内源性脑细胞的跨细胞机制合成。法里亚斯S，神经化学期刊(J，Neurochem)，103，1310-1318页，2007年；法里亚斯S等，神经创伤期刊(J，Neurotraum)，26，1977-1986页，2009年。人们迫切需要一种能够改善伴随脑损伤事件(如TBI、中风、多发性硬化和阿尔茨海默氏病)的神经炎症和神经退行性疾病的方法。此外，最近的一些研究似乎表明，创伤后应激障碍(PTSD)可具有神经退行性疾病构成，因此，其也是用于降低神经退行性疾病和神经炎症的方法的潜在候选。预防这些脑损伤事件的一系列的继发性物理效应和认知影响是十分有利的。
技术实现思路
本专利技术论证，在创伤性脑损伤(TBI)后的早期产生的白三烯标志着包括血脑屏障(BBB)破坏和水肿的不良反应、导致额外的细胞死亡的早期不利事件、轴突损伤和神经损伤。另外，本专利技术公开并示出，脑损伤事件导致多个脑区内的长期的神经炎症。本申请的专利技术人使用脑损伤的两种动物模型，具体为TBI的大鼠液压冲击损伤模型和轻度TBI的小鼠闭合性颅脑损伤(CHI)模型。专利技术人认为，对于除了包括中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和创伤后应激障碍(PTSD)的TBI之外的其他脑损伤事件，该结果能够给出指导和治疗建议。专利技术人还发现，通过到达中枢神经系统(CNS)的FLAP抑制剂的给药来阻滞白三烯的生成，显著地阻滞了TBI后发生的水肿、BBB破坏、细胞死亡、神经炎症以及认知和运动障碍。已知FLAP抑制剂具有几种可行的外周给药途径(包括口服、静脉、栓剂和腹腔)，而且没有报道其具有毒性或有害作用。专利技术人证明，绕过血脑屏障的鼻腔给药途径，使得FLAP抑制剂迅速地递送给大脑，相对于全身递送进入血液和循环系统而言涉及较少的药物。因此，这类抗炎剂有希望用于介入TBI、中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和创伤后应激障碍(PTSD)后的治疗。目前还没有治疗能够减轻TBI后的脑损伤和神经机能障碍。本专利技术进一步公开，当FLAP抑制剂在脑损伤事件前给药，它们减轻细胞死亡、水肿和认知缺陷。因此，除了在脑损伤后不久使用FLAP抑制剂以阻滞或减轻继发性损伤或者在长期患神经炎症后使用FLAP抑制剂，FLAP抑制剂在脑损伤事件(如TBI)中作为潜在的预防药而具有预防作用，具有高风险的头部损伤的群体(包括从事高度的身体接触运动的运动员和处于战斗场中的军人)可以长期地服用FLAP抑制剂或者在预期他们易患头部创伤或脑损伤的事件前服用FLAP抑制剂。第二代FLAP抑制剂具有较长的半衰期，因此可能每天给药一次就可以防止其免受脑损伤。据信，本专利技术的FLAP抑制剂可用于治疗与中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和创伤后应激障碍相关的神经炎症。阻滞或减弱TBI后的继发性脑损伤的药物很可能会防止TBI后的大多数死亡和长期残疾。与其他药物递送方式相比，药物通过鼻腔给药具有几大优势：1)鼻腔给药绕过BBB，从而增加大脑生物利用度并允许使用不能穿过血脑屏障的化合物，2)鼻腔给药限制了药物进入体循环的量，从而减少对肝脏和心脏潜在的毒性，3)鼻腔给药非常迅速，这是介入TBI的一个关键因素，以及4)鼻腔给药的方法快捷而简单，使其非常适用于预防用途或者在TBI事件后立刻服药治疗。在一个实施例中，本专利技术提供一种治疗动物的由脑损伤事件导致的神经炎症的方法，包括以下步骤：提供5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂，其中，所述FLAP抑制剂能够跨越动物的血脑屏障；一定量的所述FLAP抑制剂在脑损伤事件前或脑损伤事件后的时间对所述动物给药，其中，所述量和所述时间足以使所述FLAP抑制剂降低由于所述脑损伤事件而在所述动物的大脑中产生的白三烯的水平。在一个实施例中，本专利技术提供一种降低动物的由脑损伤事件造成的中枢神经系统神经炎症介导的损害的方法，包括以下步骤：提供5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂，其中，所述FLAP抑制剂能够跨越动物的血脑屏障；一定量的所述FLAP抑制剂在脑损伤事件前或脑损伤事件后的时间对所述动物给药，其中，所述量和所述时间足以使所述FLAP抑制剂降低所述动物的由脑损伤事件造成的中枢神经系统神经炎症介导的损害。在一个实施例中，本专利技术提供一种治疗动物的由脑损伤事件导致的神经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗动物的由脑损伤事件导致的神经炎症的方法，其特征在于，包括以下步骤：提供5‑脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂，其中，所述FLAP抑制剂能够跨越动物的血脑屏障；一定量的所述FLAP抑制剂在脑损伤事件前或脑损伤事件后的时间对所述动物给药，其中，所述量和所述时间足以使所述FLAP抑制剂降低由于所述脑损伤事件而在所述动物的大脑中产生的白三烯的水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.04 US 61/935,7631.一种治疗动物的由脑损伤事件导致的神经炎症的方法，其特征在于，包括以下步骤：提供5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂，其中，所述FLAP抑制剂能够跨越动物的血脑屏障；一定量的所述FLAP抑制剂在脑损伤事件前或脑损伤事件后的时间对所述动物给药，其中，所述量和所述时间足以使所述FLAP抑制剂降低由于所述脑损伤事件而在所述动物的大脑中产生的白三烯的水平。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脑损伤事件选自：创伤性脑损伤、中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和创伤后应激障碍。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动物是人。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂选自：吲哚FLAP抑制剂、喹啉FLAP抑制剂、喹啉-吲哚FLAP抑制剂或它们的混合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂选自：MK-886、MK-591和它们的混合物。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂的给药的途径选自：静脉途径、腹腔途径、栓剂途径和口服途径。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂在所述脑损伤事件前的至少15min或更早的时间对所述动物给药。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂在所述脑损伤事件后的至少15min或更晚的时间对所述动物给药。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂在所述脑损伤事件接下来的至少连续6天内的每天对所述动物给药至少1次。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过所述FLAP抑制剂降低的白三烯包括白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4、白三烯E4或它们的混合物中的至少一种。11.一种降低动物的由脑损伤事件造成的中枢神经系统神经炎症介导的损害的方法，其特征在于，包括以下步骤：提供5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂，其中，所述FLAP抑制剂能够跨越动物的血脑屏障；一定量的所述FLAP抑制剂在脑损伤事件前或脑损伤事件后的时间对所述动物给药，其中，所述量和所述时间足以使所述FLAP抑制剂降低所述动物的由脑损伤事件造成的中枢神经系统神经炎症介导的损害。12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述脑损伤事件选自：创伤性脑损伤、中风、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和创伤后应激障碍。13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述动物是人。14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂选自：吲哚FLAP抑制剂、喹啉FLAP抑制剂、喹啉-吲哚FLAP抑制剂或它们的混合物。15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂选自：MK-886、MK-591和它们的混合物。16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂的给药的途径选自：静脉途径、腹腔途径、栓剂途径和口服途径。17.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂在所述脑损伤事件前的至少15min或更早的时间对所述动物给药。18.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂在所述脑损伤事件后的至少15min或更晚的时间对所述动物给药。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述FLAP抑制剂在所述脑损伤事件接下来的至少连续6天内的每天对所述动物给药至少1次。20.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，通过所述FLAP抑制剂降低的所述中枢神经系统神经炎症介导的损害包括血脑屏障渗透性增加、神...

【专利技术属性】
技术研发人员：基姆·A·海登赖希，罗伯特·C·墨菲，
申请(专利权)人：生物制药合伙公司，
类型：发明
国别省市：美国;US