本发明专利技术提供了一种2‑取代芳乙烯基‑N‑甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述衍生物结构式如式I所示；其中，R为氢、五元或六元含氮杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自烷基、羟基、胺基。本发明专利技术所述2‑取代芳乙烯基‑N‑甲基化喹啉衍生物是一种新型的Top II催化型抑制剂，具有更低的毒副作用，其对抗肿瘤具有普适性。本发明专利技术所述衍生物对多种癌细胞株，具有显著的抑制作用，抑制活性在0.2‑16µM，绝大部分化合物的活性优于阳性对照VP‑16，在制备新型的抗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物与有机合成
，更具体地，涉及一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
拓扑异构酶(Topisomerase,Top)II是一类在细胞内普遍存在，解决DNA在复制、转录、和染色体分离中产生的拓扑问题的酶，其作为一个重要的药物靶点在抗肿瘤药物研发中被广泛关注。据研究，喹啉类生物碱具有多种生理活性。包括抗微生物、抗肿瘤、抗氧化等。二苯乙烯类化合物也同样具有良好的生物活性和低毒性，例如白藜芦醇就是这样一个例子，有鉴于此，我们喹啉环的2-位引入芳乙烯基，并在4-位引入不同的胺链考察对抗肿瘤活性的影响，研究他们在抗肿瘤方面的应用。
技术实现思路
本专利技术根据现有技术中的不足，提供了一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的技术目的通过以下技术方案实现：本专利技术提供了一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述衍生物结构式如式I所示，其中，R为氢、五元或六元含氮杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自烷基、羟基、胺基。本专利技术在喹啉环的2-位引入芳乙烯基，并在4-位引入不同的胺链，同时发现当2-位引入N-乙基咔唑基，喹啉N季铵化后抗肿瘤活性得到大幅提高，因此作为一类活性较高的抗肿瘤物质。优选地，R为氢、六元含氮杂环基或六元含氮氧杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自C1-5烷基、羟基、胺基。优选地，R为氢、甲基哌嗪基、哌啶基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、二甲氨基乙基哌嗪基或二甲氨基丙基哌嗪基。优选地，所述抗肿瘤药物为抗宫颈癌、乳腺癌、肝癌或淋巴癌的药物。优选地，所述药物剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。本专利技术同时提供一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抑制拓扑异构酶II活性的药物中的应用，所述衍生物结构式如式I所示，其中，R为氢、五元或六元含氮杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自烷基、羟基、胺基。优选地，R为氢、六元含氮杂环基或六元含氮氧杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自C1-5烷基、羟基、胺基。优选地，R为氢、甲基哌嗪基、哌啶基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、二甲氨基乙基哌嗪基或二甲氨基丙基哌嗪基。本专利技术在喹啉环的2-位引入芳乙烯基，并在4-位引入不同的胺链，同时发现当2-位引入咔唑基是必不可少的，当咔唑基换成苯基或取代苯基，对Top II的抑制活性将降低。本专利技术所述化合物对多种细胞株，具有显著的抑制作用，抑制活性在0.2-16μM，绝大部分化合物的活性优于阳性对照VP-16。Top II抑制剂分为Top II毒剂和催化型抑制剂，前者抑制酶的活性通过与酶形成酶-药物-DNA三元复合物，促进DNA往形成断裂中间体的方向进行，由于断裂DNA会诱导机体对DNA进行修复和重组，可能会产生耐药性和基因毒性，因此Top II毒剂往往具有较大的毒性和副作用，代表性药物如VP-16。而Top II催化型抑制剂由于不形成断裂DNA因此具有更低的毒性和副作用，为目前Top II抑制剂研究的热点方向。我们的实验证明，本专利技术所公开的新型2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在体外实验中，SPS-L3在10μM时可以完全抑制Top II对超螺旋DNA的解旋作用，远高于阳性对照VP16(etoposide)的抑制浓度(50μM)。而且与传统的Top II毒剂不同，2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物不会形成酶-DNA-药物三元复合物，不会产生断裂DNA。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)所合成的系列化合物证明咔唑基是必不可少的，当咔唑基换成苯基或取代苯基，对Top II的抑制活性将降低。(2)本专利技术提供的化合物对多种细胞株，具有显著的抑制作用，抑制活性在0.2-16μM，绝大部分化合物的活性优于阳性对照VP-16。在制备新型的抗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。因此本专利技术所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物可用于制备抗癌的药物。(3)本专利技术2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物是一种新型的Top II催化型抑制剂，具有更低的毒副作用。另外，Top II在肿瘤细胞中普遍高表达，已成为肿瘤治疗的重要靶标，我们的化合物证明对Top II有效，说明其抗肿瘤具有普适性。附图说明图1.SPS-L3抑制Top II对pBR322超螺旋质粒DNA的解旋实验图。图2.SPS-L3对Top II的断裂DNA实验影响图。具体实施方式下面通过说明书附图和实施例对本专利技术进行具体描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，但不能理解为对本专利技术保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本专利技术的内容作出一些非本质的改进和调整。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。化合物的合成，参照专利黄志纾，古练权，刘真权等，一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的制备及其在抗阿尔兹海默症药物中的应用，申请号2013102680611。实施例1:本专利所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物对Top II ATPase抑制作用因为我们目标是为了获得Top II的催化型抑制剂，如果用全酶筛选，无法区分所得到的化合物是催化型抑制剂还是毒剂，所以我们在筛选时采用重组的酶，仅仅是Top II的ATPase部分，去掉了和DNA结合的C端和中间的催化区，这样可以有效的排除形成酶-药物-DNA三元复合物机制的影响，筛选所得到的化合物再进行其他实验的验证和确证。孔雀绿-磷钼酸铵比色法检测化合物对Top II ATPase抑制活性，选用384孔板直接配制15μL的筛选体系，依次加入ddH2O，5×ATPase reaction buffer，ATPase，待测化合物，ATP。振荡器上震荡30s，转移至37℃烘箱孵育一定时间(Top II ATPase孵育时间为45min)，每孔加入40μL现配的孔雀绿试剂和5μL34％柠檬酸钠，混匀，静置15min后使用酶标仪测定样品在620nm下的紫外吸光度(OD值)，根据OD值的变化计算得到待测化合物的ATPase抑制活性。其中，每次加入1μg的Top II ATPase，被测试化合物终浓度为100μM，ATP的终浓度为1mM。阳性对照为1，4-萘醌结果如表1所示，只有芳基为N-乙基取代咔唑基的化合物(SPS-L1～L7)才显示明显的Top II ATPase抑制活性，100μM下，抑制活性66-86％，比阳性对照1,4-萘醌(100μM，62％抑制率)还要高。苯环或取代苯环，吲哚基的活性不佳，而喹啉环的4位氨基取代则有很大的基团宽容度，受取代胺基种类影响较小。表1. 2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物对TopII ATPase抑制活性实施例2：本专利所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物对Hela，MCF-7,HepG2实体瘤肿瘤细胞株(贴壁细胞)的的抑制作用我们将初筛中对Top II ATPase抑制活性大于50％的化合物(SPS-L1～L7)进行细胞水平的活性验证，以MTT法测试化合物的抗肿瘤活性，选取的细胞株包括Hela,MCF-7,HepG2实体瘤细胞株。取对数生长期的相应细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑取代芳乙烯基‑N‑甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式I所示，式I；其中，R为氢、五元或六元含氮杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自烷基、羟基、胺基。
【技术特征摘要】
1.一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式I所示，式I；其中，R为氢、五元或六元含氮杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自烷基、羟基、胺基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R为氢、六元含氮杂环基或六元含氮氧杂环基；所述R中任意一个或多个氢被取代，取代基选自C1-5烷基、羟基、胺基。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R为氢、甲基哌嗪基、哌啶基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、二甲氨基乙基哌嗪基或二甲氨基丙基哌嗪基。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗宫颈癌、乳腺癌、肝癌或淋巴癌的药物。5.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄世亮，黄志纾，古练权，麦燕雯，刘真权，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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