作为组蛋白甲基转移酶和DNA甲基转移酶的双重抑制剂的新型化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I')化合物、或其药学上或兽医学上可接受的盐、或其立体异构体、或其混合物作为抗癌剂和作为产生诱导多能干细胞的试剂的应用。其中R2’是烷氧基、烃链或环体系，且R1、R3和R4如本文所定义的式(I')化合物是组蛋白甲基转移酶和DNA甲基转移酶的双重抑制剂。本发明专利技术还涉及式(I')的化合物、或其药学上或兽医学上可接受的盐、或其立体异构体、或其混合物，其中R2’为苯基或5‑至6‑元杂芳环，均任选地与其他环接合(即，式(I)的化合物)。本发明专利技术还涉及含有式(I)化合物的药物或兽药组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-氨基喹啉衍生物，其为组蛋白甲基转移酶和DNA甲基转移酶的双重抑制剂。本专利技术还涉及含有4-氨基喹啉衍生物的药物或兽药组合物，以及它们在医学中的应用，特别是作为抗癌剂和用作产生诱导多能干细胞的试剂的应用。
技术介绍
近年来，已经显示癌症是遗传和表观遗传学疾病，其中表观遗传学和遗传学改变相互作用以驱使癌症发展。然而，与遗传突变不同，表观遗传变化是可逆的，因此，恢复表观遗传平衡的药物代表了令人兴奋的潜在的癌症治疗靶点。表观遗传学是指基因表达模式中可遗传的变化，其独立于DNA一级序列的改变而发生。主要的表观遗传机制是DNA甲基化和共价组蛋白修饰，其在转录调节中起重要作用。G9a，也称为EHMT2，是使组蛋白H3的9位赖氨酸单甲基化和二甲基化(分别为H3K9me1和H3K9me2)的组蛋白甲基转移酶。与正常组织相比，在许多癌症中G9a高表达。癌症转录组学分析揭示在许多肿瘤中的高表达，包括肝细胞癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和侵袭性移行细胞癌和B细胞慢性淋巴细胞白血病。在许多膀胱癌和肺癌患者中，G9a表达上调(ShankarSR.等，Epigenetics，2013.8(1)：第16-22页)。在膀胱癌和肺癌细胞系中G9a的敲低引起生长抑制和细胞凋亡。对前列腺癌的研究进一步证实其在癌发生中的作用，其中G9a的下调导致癌细胞中的中心体破坏、染色体不稳定性、细胞生长抑制和细胞衰老增加。在侵袭性肺癌中，高水平的G9a与不良预后相关，其具有增加的体外细胞迁移和侵袭以及体内转移。G9a也在胰腺腺癌中过表达，并且G9a的抑制在这种类型的癌症中诱导细胞衰老。在急性髓性白血病小鼠模型中，G9a的丧失显著延迟疾病进展并减少白血病干细胞频率。DNA甲基化是调节基因表达而不改变DNA碱基序列的表观遗传修饰，并通过沉默肿瘤抑制基因在癌症中起关键作用。DNA甲基转移酶(DNMT)是催化DNA甲基化的酶。DNMT1编码维持甲基转移酶(maintenancemethyltransferase)，DNMT3A和DNMT3B编码从头甲基转移酶(denovomethyltransferase)。DNMT1和DNMT3A/3B在几种类型的癌症例如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾癌、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤中过表达。泽布拉秦(zebularine)、地西他滨和氮杂胞苷在急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌或子宫颈癌等中抑制细胞增殖并诱导凋亡(Vilas-ZornozaA.等人，PLoSONE，2011.6(2)：第e17012页)。地西他滨目前已被美国食品和药物管理局批准用于骨髓增生异常综合征。然而，进行了许多努力来开发新的非核苷抑制剂以克服这些氮杂核苷的局限，例如化学不稳定性和混入DNA发挥活性。已经描述了一系列喹唑啉衍生物作为有效的选择性G9a/GLP抑制剂，例如N-(1-苄基-4-哌啶基)-6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-胺(也称为BIX01294)、2-环己基-N-(1-异丙基-4-哌啶基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(也称为UNC0638)和2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-(1-异丙基-4-哌啶基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(也称为UNC0642)。然而，这些分子至多以高微摩尔IC50值显示抗DNMT的活性。因此，对于化合物BIX01294，已经报道了在100μM下对DNMT1的35±8％抑制和对DNMT3A的12±3％抑制，其分别对应于针对DNMT1和DNMT3A的>100μM的IC50值(RotiliD.等人，PLoSONE，2014.9(5)：p.E96941)。对于化合物UNC0638，已经报道了对于DNMT1的107±6μM的IC50值(VedadiM.等人，Nat.Chem.Biol.2011,7，第566-574页)，而对于化合物UNC0642，已经描述了针对DNMT1的体外IC50值>50μM(LiuF.等人，J.Med.Chem.2013,56(21)，第8931-42页)。细胞重编程是包括在分化细胞中诱导多能性，产生诱导多能干细胞(iPSC)和将那些分化细胞直接转化为非相关细胞类型的过程，是称为直接重编程的过程。iPSC的生成产生了性质与天然多能干细胞(即胚胎干细胞(ESC))相似但不相同的细胞。一般地，iPSC在形态、增殖、畸胎瘤形成和分化效率方面已经被描述为与ESC相似，但是也观察到显著的表观遗传学和基因表达差异。然而，iPSC的产生可以依赖关于在天然胚胎发育期间发生的先天遗传方面的一些知识。自从其发现以来，很明显，细胞重编程特别是iPSC生成注定要在医学领域产生革命。创建患者特异性多能细胞的能力很有希望为体外研究提供人类疾病的无价模型，并提供了自体的、排斥反应证明的细胞移植疗法和新的再生医学方法的前景。然而使用病毒载体的重编程方法被认为太危险而不能用于临床治疗。因此，在该领域的大多数努力集中在开发不同的方法以产生良好质量和更安全的无转基因或无整合iPS细胞。这是一个研究领域，化学生物学对促进高质量iPSC的有效生产以及阐明控制其表型的生物学机理做出了重要贡献。特别地，各种小分子的开发(JungDW.等，ACSChem.Biol.，2014.9(1)：第80-95页)已经在优化用于iPSC生产的方案中起关键作用以鉴别能够驱使小鼠体细胞向多潜能细胞的重编程小分子组合。此外，已经描述了一些表观遗传标记，如DNA和H3K9甲基化，可能在细胞重编程中具有重要作用。ShiY.等人在CellStemCell2008,3，第568-574页中报道了通过在小鼠胚胎成纤维细胞中过表达Oct-4和Klf-4获得的BIX01294的重编程效率。此外，本文还公开了(2S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(也称为RG108)，一种DNMT抑制剂增强在BIX01294存在下的重编程活性。仍然需要开发在治疗和/或预防癌症以及产生诱导多能干细胞中显示出改善活性的化合物。
技术实现思路
专利技术人已经发现具有4-氨基喹啉核心的新型化合物，其如本专利技术的实施例所证实的那样能够抑制组蛋白甲基转移酶G9a和一种或多种DNA甲基转移酶(DNMT，包括DNMT1、DNMT3A和/或DNMT3B)。因此，这些化合物是G9a和DNMT的双重抑制剂，并且可用于治疗和/或预防癌症，以及用于产生诱导性多能干细胞(iPSC)。关于它们在癌症中的应用，本专利技术的化合物具有以下优点：它们在体外测试、基于细胞的测定或在动物模型中已证明可针对用于治疗癌症的那些的两种不同靶标。本专利技术的化合物对两种病理生理事件具有影响的事实可以导向更有效的治疗。此外，本专利技术化合物的G9a/DNMT双重抑制如实施例所证明的那样也对细胞，特别是成纤维细胞的重编程具有影响，并且避免如文献中所述的使用两种不同的化合物，一种G9a抑制剂和一种DNMT抑制剂来用于改善重编程活性。本专利技术的第一方面涉及式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(I)的任本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(I)的任一化合物的或其任何药学上或兽医学上可接受盐的任何立体异构体或它们的混合物，其中R1是Ra；R2是选自由以下(i)至(vi)组成的组的已知环体系：(i)苯基；(ii)5‑至6‑元杂芳环；(iii)与3‑至7‑元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合的苯基；(iv)与3‑至7‑元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合的5‑至6‑元杂芳环；(v)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环二环或杂环二环接合的苯基，其中所述二环的环是螺合的；和(vi)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环二环或杂环二环接合的5‑至6‑元杂芳环，其中所述二环的环是螺合的；其中，R2任选地取代有：a)一个Cy1或一个Cy2，和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy1的取代基Z1；其中Cy1或Cy2任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z2的取代基；R3选自H、Rc、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORc’、‑OC(O)Rc’、‑OC(O)ORc’、‑OC(O)NRc’Rc’、‑NRc’Rc’、‑NRc’C(O)Rc’、‑NRc’C(O)ORc’、‑NRc’C(O)NRc’Rc’、‑NRc’S(O)2Rc’、‑NRc’SO2NRc’Rc’、‑SRc’、‑S(O)Rc’、‑S(O)ORc’、‑SO2Rc’、‑SO2(ORc’)、‑SO2NRc’Rc’、‑SC(O)NRc’Rc’、‑C(O)Rc’、‑C(O)ORc’、‑C(O)NRc’Rc’、和‑C(O)NRc’ORc’、和‑C(O)NRc’SO2Rc’；R4选自‑ORa和‑NRaRc’；每个Ra独立地是Cy2，或任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy3的Z3；其中Cy2任选地取代有：a)一个Cy4；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy4的取代基Z4；其中Cy4任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z5的取代基；和其中Cy3任选地取代有：a)一个Cy5；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy5的取代基Z6；其中Cy5任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z7的取代基；每个Rb独立地选自卤素、‑NO2、‑CN、‑ORc’、‑OC(Y)Rc’、‑OC(Y)ORc’、‑OC(Y)NRc’Rc’、‑NRc’Rc’、‑NRc’C(Y)Rc’、‑NRc’C(Y)ORc’、‑NRc’C(Y)NRc’Rc’、‑NRc’S(O)2Rc’、‑NRc’SO2NRc’Rc’、‑SRc’、‑S(O)Rc’、‑S(O)ORc’、‑SO2Rc’、‑SO2(ORc’)、‑SO2NRc’Rc’、‑SC(Y)NRc’Rc’、‑C(Y)Rc’、‑C(Y)ORc’、‑C(Y)NRc’Rc’、‑C(Y)NRc’ORc’和‑C(O)NRc’SO2Rc’；每个Rc’独立地是H或Rc；每个Rc独立地选自由(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链、和3至7元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环组成的组，其中每个Rc任选地取代有一个或多个卤素原子，Y是O、S、或NRc’；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7独立地选自由(C1‑C12)烷基、(C2‑C12)烯基、(C2‑C12)炔基和具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链组成的组；Cy1、Cy4和Cy5独立地是选自以下的已知环体系：苯基；3‑至7‑元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；和5或6元杂芳环；Cy2和Cy3独立地是选自以下的已知环体系：苯基；5或6元杂芳环；3‑至7‑元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；以及3‑至7‑元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环，其与3‑至7‑元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合、桥合或螺合；其中在所述碳环中所有的环原子是碳原子；并且在所述杂环和杂芳环中，一个或多个环原子选自N、O和S；并且其中在所有饱和或部分不饱和的环中一个或两个环原子任选地是C(O)和/或C(NH)和/或C[N(C1‑C4)烷基]；条件是式(I)化合物不是：2‑[(7‑甲氧基‑2‑苯基‑4‑喹啉基)氨基]乙醇；2‑[(7‑甲氧基‑2‑苯基‑4‑喹啉基)氨基]乙醇盐酸盐；2‑(2‑氯苯基)‑6,7‑二甲氧基‑N‑(4‑吡啶基)喹啉‑4‑胺；1‑[[2‑(4‑氯苯基)‑7‑甲氧基‑4‑喹啉基]氨基]‑3‑(甲基氨基)丙‑2‑醇；1‑[[2‑(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.16 EP 14382230.21.式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(I)的任一化合物的或其任何药学上或兽医学上可接受盐的任何立体异构体或它们的混合物，其中R1是Ra；R2是选自由以下(i)至(vi)组成的组的已知环体系：(i)苯基；(ii)5-至6-元杂芳环；(iii)与3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合的苯基；(iv)与3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合的5-至6-元杂芳环；(v)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环二环或杂环二环接合的苯基，其中所述二环的环是螺合的；和(vi)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环二环或杂环二环接合的5-至6-元杂芳环，其中所述二环的环是螺合的；其中，R2任选地取代有：a)一个Cy1或一个Cy2，和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy1的取代基Z1；其中Cy1或Cy2任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z2的取代基；R3选自H、Rc、卤素、-NO2、-CN、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)ORc’、-OC(O)NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’C(O)Rc’、-NRc’C(O)ORc’、-NRc’C(O)NRc’Rc’、-NRc’S(O)2Rc’、-NRc’SO2NRc’Rc’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)ORc’、-SO2Rc’、-SO2(ORc’)、-SO2NRc’Rc’、-SC(O)NRc’Rc’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rc’、和-C(O)NRc’ORc’、和-C(O)NRc’SO2Rc’；R4选自-ORa和-NRaRc’；每个Ra独立地是Cy2，或任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy3的Z3；其中Cy2任选地取代有：a)一个Cy4；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy4的取代基Z4；其中Cy4任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z5的取代基；和其中Cy3任选地取代有：a)一个Cy5；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy5的取代基Z6；其中Cy5任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z7的取代基；每个Rb独立地选自卤素、-NO2、-CN、-ORc’、-OC(Y)Rc’、-OC(Y)ORc’、-OC(Y)NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’C(Y)Rc’、-NRc’C(Y)ORc’、-NRc’C(Y)NRc’Rc’、-NRc’S(O)2Rc’、-NRc’SO2NRc’Rc’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)ORc’、-SO2Rc’、-SO2(ORc’)、-SO2NRc’Rc’、-SC(Y)NRc’Rc’、-C(Y)Rc’、-C(Y)ORc’、-C(Y)NRc’Rc’、-C(Y)NRc’ORc’和-C(O)NRc’SO2Rc’；每个Rc’独立地是H或Rc；每个Rc独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2-C6)烃链、和3至7元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环组成的组，其中每个Rc任选地取代有一个或多个卤素原子，Y是O、S、或NRc’；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7独立地选自由(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基和具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2-C6)烃链组成的组；Cy1、Cy4和Cy5独立地是选自以下的已知环体系：苯基；3-至7-元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；和5或6元杂芳环；Cy2和Cy3独立地是选自以下的已知环体系：苯基；5或6元杂芳环；3-至7-元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；以及3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环，其与3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合、桥合或螺合；其中在所述碳环中所有的环原子是碳原子；并且在所述杂环和杂芳环中，一个或多个环原子选自N、O和S；并且其中在所有饱和或部分不饱和的环中一个或两个环原子任选地是C(O)和/或C(NH)和/或C[N(C1-C4)烷基]；条件是式(I)化合物不是：2-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]乙醇；2-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]乙醇盐酸盐；2-(2-氯苯基)-6,7-二甲氧基-N-(4-吡啶基)喹啉-4-胺；1-[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；1-[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐；2-[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]乙醇；2-[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]乙醇盐酸盐；1-氨基-3-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]丙-2-醇；1-氨基-3-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]丙-2-醇盐酸盐；2-[[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]乙醇；2-[[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]乙醇盐酸盐；(2S)-1-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]丙-2-醇；(2S)-1-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]丙-2-醇盐酸盐；1-[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；1-[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐；1-氨基-3-[[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇；1-氨基-3-[[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇盐酸盐；2-[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]乙醇；2-[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]乙醇盐酸盐；3-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]丙-1,2-二醇；3-[(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基]丙-1,2-二醇盐酸盐；1-氨基-3-[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇；1-氨基-3-[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇盐酸盐；1-氨基-3-[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇；1-氨基-3-[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇盐酸盐；1-氨基-3-[[7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇；1-氨基-3-[[7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉基]氨基]丙-2-醇盐酸盐；2-[[7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉基]氨基]乙醇；2-[[7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉基]氨基]乙醇盐酸盐；5-[[[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]甲基]噁唑烷-2-酮；5-[[[7-甲氧基-2-(对甲苯基)-4-喹啉基]氨基]甲基]噁唑烷-2-酮；苄基-N-(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氨基甲酸酯；N-苄基-7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-胺；N1,N1-二乙基-N4-(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)戊烷-1,4-二胺；N1,N1-二乙基-N4-(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)戊烷-1,4-二胺三磷酸盐；和2-(4-氟苯基)-N7-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N4-(4-吡啶基)喹啉-4,7-二胺。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R2不是未取代的苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基和4-甲氧基苯基。3.如权利要求1至2中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3是-ORc’。4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是ORa。5.如权利要求4所述的式(I)的化合物，其中R4中的Ra是如权利要求1所定义的任选取代的Z3。6.如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，其中R2是选自由以下(i)至(iv)组成的组的已知环体系：(i)苯基；(ii)5-至6-元杂芳环；(iii)与3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合的苯基；和(iv)与3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合的5-至6-元杂芳环；其中R2如权利要求1所定义地被任选地取代。7.如权利要求6所述的式(I)的化合物，其中R2是苯基或5-至6-元杂芳单环，二者均如权利要求1所定义地被任选地取代。8.如权利要求7所述的式(I)的化合物，其中R2是如权利要求1所定义地任选地取代的5-至6-元杂芳单环。9.一种药物或兽药组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、或式(I)化合物的或其药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体，以及一种或多种药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体。10.式(I')化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，或式(I')化合物的或其药学上或兽医学可接受的盐的任何立体异构体或它们的混合物，用于通过抑制组蛋白甲基转移酶G9a和一种或多种选自DNMT1、DNMT3A和DNMT3B的DNMT而介导对癌症的治疗和/或预防，其中：R1是Ra；R2’选自–OZ8、Cy6、和Z8；其中每个Z8任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy7；其中Cy6任选地取代有：a)一个Cy1或一个Cy2，和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy1的取代基Z1；其中Cy1或Cy2任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z2的取代基；其中Cy7任选地取代有：a)一个Cy8；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy8的取代基Z9；其中Cy8任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z10的取代基；R3选自H、Rc、卤素、-NO2、-CN、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)ORc’、-OC(O)NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’C(O)Rc’、-NRc’C(O)ORc’、-NRc’C(O)NRc’Rc’、-NRc’S(O)2Rc’、-NRc’SO2NRc’Rc’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)ORc’、-SO2Rc’、-SO2(ORc’)、-SO2NRc’Rc’、-SC(O)NRc’Rc’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rc’、和-C(O)NRc’ORc’、和-C(O)NRc’SO2Rc’；R4选自-ORa和-NRaRc’；每个Ra独立地是Cy2，或任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy3的Z3；其中Cy2任选地取代有：a)一个Cy4；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy4的取代基Z4；其中Cy4任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z5的取代基；和其中Cy3任选地取代有：a)一个Cy5；和/或b)一个或多个取代基Rb，和/或c)一个或多个任选地取代有一个或多个取代基Rb和/或一个Cy5的取代基Z6其中Cy5任选地取代有一个或多个独立选自Rb和任选地取代有一个或多个取代基Rb的Z7的取代基；每个Rb独立地选自卤素、-NO2、-CN、-ORc’、-OC(Y)Rc’、-OC(Y)ORc’、-OC(Y)NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’C(Y)Rc’、-NRc’C(Y)ORc’、-NRc’C(Y)NRc’Rc’、-NRc’S(O)2Rc’、-NRc’SO2NRc’Rc’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)ORc’、-SO2Rc’、-SO2(ORc’)、-SO2NRc’Rc’、-SC(Y)NRc’Rc’、-C(Y)Rc’、-C(Y)ORc’、-C(Y)NRc’Rc’、-C(Y)NRc’ORc’和-C(O)NRc’SO2Rc’；每个Rc’独立地是H或Rc；每个Rc独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2-C6)烃链、和3至7元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环，其中每个Rc任选地取代有一个或多个卤素原子，Y是O、S、或NRc’；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z10独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基和具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2-C6)烃链；Cy1、Cy4、Cy5和Cy8独立地是选自以下的已知环体系：苯基；3-至7-元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；和5或6元杂芳环；Cy2、Cy3和Cy7独立地是选自以下的已知环体系：苯基；5或6元杂芳环；3-至7-元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；以及3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环，其与3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环接合、桥合或螺合；Cy6是选自由以下(i)至(vi)组成的组的已知环体系：(i)苯基；(ii)5-或6-元杂芳环；(iii)3-至7-元碳环单环或杂环单环，其为饱和或部分不饱和的；(iv)3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环，其接合、桥合或螺合至3-至7-元饱和或部分不饱和或芳族的碳环单环或杂环单环；(v)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环二环或杂环二环接合的苯基，其中所述二环的环是...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·阿吉雷·埃娜，J·奥亚扎巴尔·圣玛丽娜，F·普罗斯佩尔·卡多索，M·O·拉巴尔·格雷西亚，J·R·罗德里格斯·马多，E·圣·乔斯·埃内里斯，
申请(专利权)人：基础应用医学研究基金会，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES