作为DNA甲基转移酶抑制剂的新型化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者其立体异构体或混合物，其中，A、R1、R2和R3如本文所定义，其是选自由DNMT1、DNMT3A和DNMT3B组成的组中的一种或多种DNMT的抑制剂。本发明专利技术还涉及含有其的药用或兽医用组合物，并涉及它们在药物中的应用，特别是在治疗和/或预防癌症、纤维化和/或免疫调节中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DNA甲基转移酶抑制剂的新型化合物本申请要求2015年11月16日提交的欧洲专利申请EP15382565.8的权益。本专利技术涉及3,4-杂环-喹啉化合物，其是DNA甲基转移酶的抑制剂。还涉及含有它们的药用或兽医用组合物，以及它们在药物中的应用，特别是作为抗癌药、抗纤维化剂和免疫调节剂的应用。
技术介绍
近年来，已经表明癌症是遗传和表观遗传疾病，其中表观遗传和遗传改变相互作用以驱动癌症发展。然而，与基因突变不同，表观遗传学改变是可逆的，因此，恢复表观遗传平衡的药物代表令人兴奋的潜在癌症治疗目标。表观遗传学是指基因表达模式中可遗传的改变，其独立于原始DNA序列中的改变而发生。主要的表观遗传机制是DNA甲基化和共价组蛋白修饰，其在转录调节中起重要作用。DNA甲基化是一种表观遗传修饰，其调节基因表达而不改变DNA碱基序列，并通过沉默肿瘤抑制基因而在癌症中发挥重要作用。DNA甲基转移酶(DNMT)是催化DNA甲基化的酶。DNMT1编码维持性甲基转移酶，DNMT3A和DNMT3B编码从头甲基转移酶。DNMT1和DNMT3A/3B在如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾癌、成视网膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或任何其药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或它们的混合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.16 EP 15382565.81.式(I)的化合物，或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或任何其药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或它们的混合物，其选自由式(Ib)、(Ia)、(Ic)和(Id)的化合物组成的组：其中R1是Cy1并且通过碳原子连接至喹啉；Cy1是选自由下述基团组成的组中的已知环体系：(i)苯基；(ii)5或6元杂芳环；(iii)3至7元碳环或杂环单环，其为饱和的或部分不饱和的；(iv)3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环，其稠合、桥接稠合或者螺稠合至3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环；(v)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环或杂环双环稠合的苯基，其中，所述双环的环是螺稠合的；和(vi)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环或杂环双环稠合的5至6元杂芳环，其中，所述双环的环为螺稠合的；其中，Cy1可选地取代有：a)一个Cy2或一个Cy3，和/或b)一个或多个取代基Rc，和/或c)一个或多个取代基Z1，所述Z1可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy2；其中，Cy2或Cy3可选地取代有一个或多个独立地选自Rc和Z2的取代基，所述Z2可选地取代有一个或多个取代基Rc；R2选自由H、Rg、卤素、-NO2、-CN、-ORg’、-OC(O)Rg’、-OC(O)ORg’、-OC(O)NRg’Rg’、-NRg’Rg’、-NRg’C(O)Rg’、-NRg’C(O)ORg’、-NRg’C(O)NRg’Rg’、-NRg’S(O)2Rg’、-NRg’SO2NRg’Rg’、-SRg’、-S(O)Rg’、-S(O)ORg’、-SO2Rg’、-SO2(ORg’)、-SO2NRg’Rg’、-SC(O)NRg’Rg’、-C(O)Rg’、-C(O)ORg’、-C(O)NRg’Rg’和-C(O)NRg’ORg’和-C(O)NRg’SO2Rg’组成的组；R3是-ORd；R4、R7、R17、R18独立地是H或Rd；R5、R8、R10、R14、R15独立地选自由H、Re、ORf、-NRf’Rg’、NRa'CORf和Rf组成的组；R6、R9、R11、R12、R13、R16独立地选自由H、Ra和一个或多个卤素原子组成的组；各个Ra独立地选自由下述基团组成的组：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2-C6)烃链，其中，各个Ra可选地取代有一个或多个卤素原子，各个Ra’独立地是H或Ra；各个Rc独立地选自卤素、-NO2、-CN、-ORg’、-OC(Y)Rg’、-OC(Y)ORg’、-OC(Y)NRg’Rg’、-NRg’Rg’、-NRg’C(Y)Rg’、-NRg’C(Y)ORg’、-NRg’C(Y)NRg’Rg’、-NRg’S(O)2Rg’、-NRg’SO2NRg’Rg’、-SRg’、-S(O)Rg’、-S(O)ORg’、-SO2Rg’、-SO2(ORg’)、-SO2NRg’Rg’、-SC(Y)NRg’Rg’、-C(Y)Rg’、-C(Y)ORg’、-C(Y)NRg’Rg’、-C(Y)NRg’ORg’和-C(O)NRg’SO2Rg’；各个Rd独立地是Re或Rf；各个Re独立地是Cy5，所述Cy5可选地取代有：a)一个Cy7；和/或b)一个或多个取代基Rc，和/或c)一个或多个取代基Z4，所述Z4可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy7；其中，Cy7可选地取代有一个或多个独立地选自Rc和Z5的取代基，所述Z5可选地取代有一个或多个取代基Rc；并且各个Rf独立地是Z3，所述Z3可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy6；其中，Cy6可选地取代有：a)一个Cy8；和/或b)一个或多个取代基Rc，和/或c)一个或多个取代基Z6，所述Z6可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy8；其中，Cy8可选地取代有一个或多个独立地选自Rc和Z7的取代基，所述Z7可选地取代有一个或多个取代基Rc；各个Rf独立地是H或Rf；各个Rg独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2-C6)烃链以及3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环组成的组，其中，各个Rg可选地取...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·阿吉雷·埃娜，J·奥亚扎巴尔·圣玛丽娜，F·普罗斯佩尔·卡多索，M·O·拉巴尔·格雷西亚，E·圣·乔斯·埃内里斯，J·A·桑切斯·阿里亚斯，
申请(专利权)人：基础应用医学研究基金会，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES