【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠环嘧啶化合物或其盐
本专利技术涉及一种作为医药、尤其是作为抗雄激素剂有用的新型的稠环嘧啶化合物或其盐以及含有它们的医药组合物。
技术介绍
前列腺癌在欧美是男性罹患频率最高的癌，是癌的第二大死亡原因。在日本，随着饮食生活的欧美化及人口的高龄化，前列腺癌患者人数在逐年增加。一般而言，前列腺癌细胞的增殖受雄激素刺激。因此，在不能切除的进展性前列腺癌的治疗中，利用外科或化学去势、和/或给予抗雄激素剂的所谓雄激素除去疗法进行治疗。通过外科或化学去势，体内的雄激素循环水平降低，雄激素受体(AndrogenReceptor，以下有时称为AR)的活性降低。通过给予抗雄激素剂，能够抑制雄激素与AR结合，AR活性降低。这些治疗在大多数患者中在初期是非常有效的，但其癌在数年以内复发。该复发前列腺癌被称为去势抵抗性前列腺癌(Castrationresistantprostatecancer：CRPC)。作为去势抵抗性前列腺癌的原因，确认并报道了AR基因扩增和过量表达(非专利文献1、2)。因AR的过量表达，即使对于去势治疗引起的超低浓度的雄激素，去势抵抗性前列腺癌也显示出高感受性。即，因...
【技术保护点】
1.一种下述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 JP 2015-2322731.一种下述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，式中，X表示氰基或硝基；Y表示卤原子、卤代－C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基；Z表示氢原子、卤原子或C1-3烷基；R1表示被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基，其中，该Ra和Rb可以彼此结合，与该C6-14芳基或该杂芳基一起形成稠环；R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基；Ra表示苯基、羟基－C1-6烷基、羟基－C3-7环烷基、羟基－杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基－C1-6烷基、卤代－C1-3烷氧基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-3烷基磺酰基、3～7元的单环的杂环烷基磺酰基、可以被卤素取代的C1-3烷氧基羰基氨基、可以被卤素取代的C1-3烷基羰基氨基、可以被羟基－C1-6烷基取代的3～7元的单环的杂环烷羰基、2环的杂环烷基或－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe；Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基；Rc表示可以被取代的吡唑基、三唑基或四唑基、或者可以被Rf取代的哌嗪基；Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代－C1-3烷基、羟基－C1-6烷基、羟基－C3-7环烷基、羟基－C3-7环烷基－C1-6烷基、C1-4烷氧基或被Rg取代的C1-6烷基，或者该－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe的NRdRe可以形成环；Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基；Rg表示C1-6烷基吡唑基、卤代－C1-3烷基噻唑基、噁二唑基、卤代－C1-3烷基噁二唑基或C1-6烷氧基羰基氨基；n表示0～3的整数，其中，在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子，R1为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基，并且，Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下，Ra为：羟基－杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基，其中，Rc表示可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基、可以被Rf取代的氨基－C1-6烷基，其中，Rf同上、卤代－C1-3烷氧基、C1-3烷基磺酰基、2环的杂环烷基、或者－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe，其中，n、Rd和Re同上，但在Rd和Re的任一方为卤代－C1-3烷基、羟基－C1-6烷基、羟基－C3-7环烷基或羟基－C3-7环烷基－C1-6烷基、或者被C1-6烷基吡唑基、卤代－C1-3烷基噻唑基、噁二唑基或卤代－C1-3烷基噁二唑基取代的C1-6烷基的情况下，另一方不为氢原子。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Z为氢原子或氟原子。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2为氢原子、甲基或氰基。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Y为氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基。5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为0。6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为被所述Ra和所述Rb取代的苯基、被所述Ra和所述Rb取代的吡啶基、或被所述Ra和所述Rb取代的哒嗪基。7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra表示苯基、羟基－乙基、羟基－异丙基、羟基－氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚基、－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe、或者被乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基或可以取代有甲基的哌嗪基取代的正丙氧基。8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自下列基团：其中，式中，Ra表示苯基、可以被所述Rc取代的C1-6烷氧基、可以被所述Rf取代的氨基－C1-6烷基、卤代－C1-3烷氧基或2环的杂环烷基，并且，Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，或者，Ra为可以被所述Rf取代的氨基－C1-6烷基、Rb为C1-3烷基，该Ra和Rb彼此结合，与它们所取代的环一起形成稠环；式中，Ra表示羟基－C1-6烷基、羟基－杂环烷基、或所述－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe，Rb表示氢原子或卤原子；式中，Ra表示所述－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe，Rb表示氢原子。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X表示氰基或硝基；Y表示卤原子、卤代－C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基；Z表示氢原子或卤原子；R1为选自下列基团的取代基：R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基；Ra表示苯基、羟基－C1-6烷基、羟基－杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基－C1-6烷基、卤代－C1-3烷氧基、2环的杂环烷基或－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe；Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基、可以被卤原子取代的C1-4烷氧基；或者，Ra和Rb彼此结合，与它们所取代的环一起形成稠环；Rc表示可以被Rf取代的哌嗪基；Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代－C1-3烷基或被Rg取代的C1-6烷基；或者，NRdRe形成3～7元的含氮杂环；Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基；Rg表示C1-6烷氧基羰基氨基；n表示整数0或1。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X表示氰基或硝基；Y表示氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基；Z表示氢原子或氟原子；R1为选自下列基团的取代基：R2表示氢原子、甲基或氰基；Ra表示苯基、羟基－乙基、羟基－异丙基、羟基－氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚基、－(CH2)n－C(＝O)－NRdRe、或者被乙酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或可以取代有甲基的哌嗪基取代的正丙氧基；Rb表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或甲氧基；或者，Ra和Rb彼此结合，与它们所取代的环一起形成取代或非取代的四氢异喹啉基或异二氢氮茚基；Rd和Re的任一方表示甲基、乙基、丙炔基、环丙基、三氟乙基、叔丁氧基或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基，另一方表示氢原子或甲基；或者，NRdRe形成氮杂环庚烷；n为0。11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物(1)～(48)：(1)6－((7－(3－氯－4－氰基苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－乙基－2－氟烟酰胺；(2)6－((7－(3－氯－4－氰基苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－2－氟－N－甲基烟酰胺；(3)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－2－氟－N－甲基烟酰胺；(4)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－乙基－2－氟烟酰胺；(5)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－乙基烟酰胺；(6)4－(4－((5－(氮杂环庚烷－1－羰基)吡啶－2－基)氨基)－5，6－二氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苯甲腈；(7)N－(叔丁氧基)－6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)烟酰胺；(8)叔丁基(2－(6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)哒嗪－3－甲酰胺)乙基)氨基甲酸酯；(9)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－环丙基哒嗪－3－甲酰胺；(10)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－乙基哒嗪－3－甲酰胺；(11)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－(丙－2－炔－1－基)哒嗪－3－甲酰胺；(12)N－乙基－2－氟－6－((7－(4－硝基－3－(三氟甲基)苯基)－5，6，7，8－四氢吡啶并[3，4－d]嘧啶－4－基)氨基)烟酰胺；(13)2－(6－((7－(3－氯－4－硝基苯基)－5，6，7，8...
【专利技术属性】
技术研发人员：南口和久，冈嶋茂雄，浅井隆宏，浅井雅则，荻野悦夫，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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