用于认知改善的新型化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于认知改善的新型化合物。本发明专利技术涉及某些具有多环结构和‑(C＝O)NR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于认知改善的新型化合物本专利技术涉及作为PDE和HDAC的双重抑制剂的化合物以及其制备方法。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物，以及其在医药中的用途，特别是在治疗和/或预防伴有认知缺陷或损伤的神经障碍或神经退行性疾病中的用途。
技术介绍
轻度认知损伤的特征在于不干扰个人日常生活的记忆、语言和/或其他基本认知功能的缺陷。该病况经常向痴呆演变，其特征在于认知能力的整体恶化到干扰日常生活的程度。阿尔茨海默氏病(AD)是老年人中最常见的痴呆形式，指的是不具有先兆原因(如中风、脑外伤或酒精)的痴呆；其特征在于在脑中存在细胞外淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结，这引起神经元功能障碍和细胞死亡。与人口老龄化相关的AD患者数量的增加使得新的疾病管理/治疗策略的发展变得至关重要。寻找有效的AD管理主要基于淀粉样蛋白(Aβ)假说，其主要集中在减少老年斑的数量，不过到目前为止鲜有成功。现今的重点放在疾病的其他标志，例如细胞骨架蛋白tau的过磷酸化，这是神经原纤维缠结的主要成分。基因转录和蛋白质合成在新记忆的形成中起重要作用。使用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂增加组蛋白(H3和/或H4)乙酰化诱导染色质重构，其与基因转录激活相关。HDAC蛋白分为四类：I类(HDAC1至3，HDAC8)，IIa类(HDAC4、5、7和9)，IIb类(HDAC6和10)和IV类(HDAC11)。各HDAC在中枢神经系统(CNS)中的表达模式及其在记忆功能中的作用在各亚型中不同。4-丁酸苯酯(PBA)(HDAC抑制剂)是AD的Tg2576转基因小鼠模型中有效的认知增强剂，其过表达突变形式的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。此外，PBA在这个动物模型中扭转疾病的病理标志并恢复树突棘损失。考虑到PBA抑制HDACI类和IIb类，所有这些数据强烈地表明HDAC抑制剂在AD中的治疗益处的潜力。I类HDAC抑制剂通过增加组蛋白乙酰化水平而增强记忆功能，这有利于脑中的基因转录。此外，衰老与磷酸二酯酶(PDE)表达和活性的增加相关。因此，磷酸二酯酶(PDE)一般是认知缺陷中的非淀粉样蛋白靶标的良好候选物，特别是在AD中。咯利普兰(其是一种特异性PDE4抑制剂)是第一例证明可用于恢复AD动物模型中认知缺陷的药物。特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如PDE5抑制剂：西地那非或他达拉非；和PDE9抑制剂：PF-4447943(6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-3-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮))已显示出改善记忆性能或/和增强AD的不同动物模型中的突触可塑性和认知功能。PDE抑制剂通过升高cAMP和/或cGMP的水平来调节信号通路，其可以通过直接和/或间接激活cAMP反应元件结合(CREB)而最终促进基因转录。CREB依赖性基因表达构成长期记忆形成和持续长期增强(LTP)，这是突触可塑性和强度的指标。在海马体中，这可能通过形成新的突触连接而发生，其是恢复认知缺陷需要的。因此，通过激活CREB信号传导途径，PDE抑制剂可以改善AD症状。此外，其他CREB独立机制似乎有协同作用，以便通过增加cAMP和/或cGMP水平而恢复AD中的认知损伤。认知性能也可以通过PDE抑制剂介导的脑血流量和/或脑葡萄糖消耗的增加而间接地改善。除了淀粉样蛋白积存，Tau磷酸化是AD进展的另一种组织病理学标记。重要的是，已经显示出PDE5抑制剂西地那非和他达拉非在AD的不同动物模型中减少Tau磷酸化(pTau水平)。因此，仍然需要开发在伴有认知缺陷或损伤的神经障碍或神经退行性疾病的治疗和/或预防中显示出改善活性的化合物。
技术实现思路
专利技术人已经发现了具有多环结构和-(C＝O)NRaRb单元(moiety)的新化合物，其能够抑制一种或多种磷酸二酯酶(PDE)并同时抑制一种或多种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。因此，这些化合物是PDE和HDAC的双重抑制剂，并且可用于改善认知。本专利技术的化合物具有针对动物模型中已证明可用于预防神经退行性疾病的进展和/或增加与神经退行性疾病相关的认知缺陷的那些途径中的两种不同途径的优点。考虑到在临床阶段对AD的治疗的主要缺点在于当靶向单个病理生理事件时缺乏功效，本专利技术的对两种病理生理事件具有影响的化合物可以产生更有效的治疗。因此，本专利技术的第一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或者所述式(I)的化合物或任何其药学上可接受的盐的任何立体异构体或其混合物：其中，单元-NRaRb选自由式(M1)、式(M2)、式(M3)和式(M4)组成的组，其中虚线意味着Ra和Rb可选地形成已知环系：B1是选自由式(A”)、式(B”)、式(C”)和式(D”)组成的组的基团：Rc是氢；Rd和Re独立地选自H、可选地取代有一个或多个卤原子的-(C1-C7)烷基、以及可选地取代有一个或多个卤原子的饱和的或部分不饱和的已知3至8元碳环单环；A是选自苯基和5至6元杂芳环的已知环系，其中取代基-NRc-和-NRdRe附接至相邻碳原子；R'和R”独立地选自由H、Rf、可选地取代有一个或多个取代基Rf的苯基、可选地取代有一个或多个取代基Rf的5至6元杂芳环、以及可选地取代有一个或多个卤原子的-(C1-C7)烷基组成的组；各Rf独立地选自卤素、-NO2、-CN、-ORg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgS(O)2Rg、-NRgSO2NRgRg、-SRg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-SO2(ORg)、-SO2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg和-C(O)NRgORg；各Rg独立地选自H、可选地取代有一个或多个卤原子的-(C1-C7)烷基、以及可选地取代有一个或多个卤原子的饱和的或部分不饱和的已知3至7元碳环单环；p、n和r独立地为0或1；R1和R2独立地选自由以下基团组成的组：H；可选地取代有一个或多个卤原子的饱和或不饱和的(C1-C7)烷基；和3至7元碳环或杂环单环，其是饱和或部分不饱和的或者芳香族的，并且其可选地取代有选自卤素和(C1-C3)烷基的一个或多个取代基；Z1是选自由式(E)、式(F”)、式(G')、式(H')、式(J')和式(K)组成的组的二价基：Z2选自由以下基团组成的组：-Z5-；-Z5-Cy4-；-Z5-Cy4-Z5-；和-Cy4-；Z3和各Z5独立地为可选地取代有一个或多个卤原子的饱和或不饱和的(C1-C6)烷基的二价基；Z4是可选地取代有一个或多个取代基的饱和或不饱和的(C1-C6)烷基的二价基，所述取代基选自卤素、OH和可选地取代有一个或多个卤原子的-O(C1-C3)烷基；或者作为备选，Z4是–CR11R12-，其中R11和R12与它们附接的碳一起形成C═O或3至7元碳环或杂环单环，其是饱和或部分不饱和的，并且其可选地取代有以下基团：一个或多个卤原子或者可选地取代有一个或多个卤原子的(C1-C3)烷基；q和m独立地为0或1；Cy1是3至7元饱和或部分不饱和的杂环单环，其与3至7元饱和或部分不饱和的碳环或杂环单环稠合、桥接稠合或螺稠本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或者所述式(I)的化合物或任何其药学上可接受的盐的任何立体异构体或其混合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.04 EP 14382306.01.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或者所述式(I)的化合物或任何其药学上可接受的盐的任何立体异构体或其混合物：其中，单元-NRaRb选自由式(M1)、式(M2)、式(M3)和式(M4)组成的组，所述单元-NRaRb中的虚线意味着Ra和Rb可选地形成已知环系：B1是选自由式(A”)、式(B”)、式(C”)和式(D”)组成的组的基团：Rc是氢；Rd和Re独立地选自H、可选地取代有一个或多个卤原子的-(C1-C7)烷基、以及可选地取代有一个或多个卤原子的饱和的或部分不饱和的已知3至8元碳环单环；A是选自苯基和5至6元杂芳环的已知环系，其中取代基-NRc-和-NRdRe附接至相邻碳原子；R'和R”独立地选自由H、Rf、可选地取代有一个或多个取代基Rf的苯基、可选地取代有一个或多个取代基Rf的5至6元杂芳环、以及可选地取代有一个或多个卤原子的-(C1-C7)烷基组成的组；各Rf独立地选自卤素、-NO2、-CN、-ORg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgS(O)2Rg、-NRgSO2NRgRg、-SRg、-S(O)Rg、-SO2Rg、-SO2(ORg)、-SO2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg和-C(O)NRgORg；各Rg独立地选自H、可选地取代有一个或多个卤原子的-(C1-C7)烷基、以及可选地取代有一个或多个卤原子的饱和的或部分不饱和的已知3至7元碳环单环；p、n和r独立地为0或1；R1和R2独立地选自由下列基团组成的组：H；可选地取代有一个或多个卤原子的饱和或不饱和的(C1-C7)烷基；和3至7元碳环或杂环单环，所述碳环或杂环单环是饱和或部分不饱和的或者芳香族的，并且可选地取代有选自卤素和(C1-C3)烷基的一个或多个取代基；Z1是选自由式(E)、式(F”)、式(G')、式(H')、式(J')和式(K)组成的组的二价基：Z2选自由下列基团组成的组：-Z5-；-Z5-Cy4-；-Z5-Cy4-Z5-；和-Cy4-；Z3和各Z5独立地为可选地取代有一个或多个卤原子的饱和或不饱和的(C1-C6)烷基的二价基；Z4是可选地取代有一个或多个取代基的饱和或不饱和的(C1-C6)烷基的二价基，所述取代基选自卤素、OH和可选地取代有一个或多个卤原子的-O(C1-C3)烷基；或者作为备选，Z4是–CR11R12-，其中R11和R12与它们附接的碳一起形成C═O或3至7元碳环或杂环单环，所述碳环或杂环单环是饱和或部分不饱和的，并且其可选地取代有以下基团：一个或多个卤原子或者可选地取代有一个或多个卤原子的(C1-C3)烷基；q和m独立地为0或1；Cy1是3至7元饱和或部分不饱和的杂环单环，所述杂环单环与3至7元饱和或部分不饱和的碳环或杂环单环稠合、桥接稠合或螺稠合，其中Cy1可选地取代有一个或多个R3基团；Cy2是带有N的3至7元饱和或部分不饱和的杂环单环，所述杂环单环可选地与3至7元饱和或部分不饱和的碳环或杂环单环稠合、桥接稠合或螺稠合，其中Cy2可选地取代有一个或多个R3基团；Cy3和Cy4独立地为苯基或3至7元碳环或杂环单环，所述碳环或杂环单环是饱和或部分不饱和的或芳香族的，并且可选地取代有一个或多个R3基团；R3选自：卤素；可选地取代有一个或多个卤原子的饱和或不饱和的(C1-C7)烷基；可选地取代有一个或多个卤原子的饱和或不饱和的-O(C1-C7)烷基；以及3至7元碳环或杂环单环，所述碳环或杂环单环是饱和或部分不饱和的或芳香族的，并且可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基选自由卤素和可选地取代有一...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·M·夸德拉多·特赫多尔，A·M·加西亚·奥斯塔，J·奥亚扎巴尔·圣玛丽娜，M·O·拉巴尔·格雷西亚，J·A·桑切斯·阿里亚斯，A·乌加特·巴斯坦，
申请(专利权)人：基础应用医学研究基金会，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES