用于治疗、减轻症状、缓解、改善和预防认知疾病、障碍或病症的方法技术

本发明专利技术提供盐加合物在制备用于在对象中治疗、减轻症状、缓解、改善和预防认知疾病、障碍或病症的药物中的用途，所述盐加合物包含至少一个为吡哆醇或其衍生物的带正电荷的部分和至少一个羧基化5至7元内酰胺环，其任选地被另外取代。此外，本发明专利技术提供所述盐加合物在制备用于在健康对象中改善认知功能的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用美他多辛及其衍生物或包含其的组合物在有其需要的对象中治疗和/或缓解和/或改善和/或预防认知疾病、障碍或病症的方法。
技术介绍
认知功能的改变可导致意识状态的改变或认知功能的改变，并可表现为记忆障碍 (memory impairment)或无学习能力(learning disability)或任何类型的功能改变。注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)的特征是注意力不集中(inattention)、多动(hyperactivity)和冲动(impulsivity)的普遍和损害症状。ADHD/ADD是医学中研究得最彻底的疾病之一。其与受影响对象的大范围不良结局以及家庭与社会的严重财政负担有关，这使其成为重大的公共卫生问题。遗忘症(amnesia)是可由以下来定义的病症，即由于一些令人不安的或骇人的心理体验、脑损伤或一连串的情感事件引起的记忆缺失(loss of memory) 0遗忘症有不同的原因和起因，例如器质性的(organic)和功能性的(functional)原因。器质性的遗忘症是由外部因素所引起的脑损伤所引起的，其可以由于物理冲击(例如创伤或疾病)。功能性遗忘症是由心理因素引起的。能引起遗忘症样现象的原因有很多头部损伤、严重的疾病、高烧、癫痫发作(seizure)、情感冲击(emotional shock)或癔症(hysteria)、酒精相关的脑损伤(alcohol-related brain damage)、药物、中风、阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease)和脑手术、任何类型的代谢疾病(例如肝或尿毒症脑病)、改变脑中血流或改变脑中神经传递或是作为脑中任何类型代谢物增加或降低之结果的任何疾病、与脑中淀粉样蛋白积累相关或者与电功能或代谢功能改变或脑中任何类型的机制改变相关的疾病。疲劳与多数生活习惯和精神健康状况相关，文献中将疲劳描述为代表下述情况的复杂现象，即执行或完成精神或体力任务的能力降低或持续活动后的反应降低，以及执行任务的动机降低。个体所经历的疲劳水平涉及过去累积的日常活动模式以及睡眠与活动的周期。总之，疲劳是由在任务上所花费的时间、自然昼夜因素和不充足的睡眠造成的。另一方面，警觉(alertness)是无需人工或天然增强而达到的预备及注意的状态。注意力集中(concentrating)困难是可由于身体和心理或情感问题而产生的症状。注意力集中的缺乏或缺陷的症状可能与其他记忆相关症状(例如健忘)有关或无关。 影响注意力集中的身体医学病症包括莱姆病(Lyme disease)、挥鞭伤(whiplash)和多种其他病症。可损害注意力集中的心理病症包括抑郁、某些焦虑疾病和紧张。睡眠障碍(例如失眠症或睡眠呼吸暂停)也可损伤注意力集中能力。美他多辛(metadoxine)是吡哆醇(pyridoxine)-吡咯烷酮羧酸盐(也称为吡哆醇(pyridoxol) L，2-吡咯烷酮_5羧酸盐或吡哆醇(pyridoxine) 5-氧代-2-吡咯烷酮-羧酸盐)，其具有显著的酒精清除特性。美他多辛已被用于治疗急性酒精中毒(acute alcohol intoxication)、中毒(poisoning)和某些其他急性酒精综合征(在Addolorato et al.，Int. J. Immunopatho 1. Pharmacol. (2003) 16 :207-214 中综述)。长期数据显示，美他多辛用于人类是安全的。美他多辛加速酒精从血液和组织中清除，帮助恢复肝的功能结构，并且缓解慢性酒精中毒相关的神经-心理障碍及相关综合征。在动物研究中，美他多辛增加乙醇的血浆清除和尿排泄，在慢性酒精摄入过程中抑制肝中脂肪酸酯产生增加，减少氧化应激，并且阻止肝组织中谷胱甘肽的耗竭(Antonelli et al.，Pharmacol. Res. Commun. (1984) 16 189-197)。在脑中，美他多辛增加豚鼠额顶叶皮层中GABA和乙酰胆碱的水平。美他多辛是吡咯烷酮羧酸盐(PCA)和吡哆醇(维生素B6)之间的离子对，这两种化合物通过成盐作用连接在单个产品中。与PCA配对协同地增加了吡哆醇的药理活性(参见例如美国专利4，313，952)。美他多辛易溶于水和胃液。该药物口服吸收迅速，生物利用度高(60-80% )。美他多辛在人血清中的半衰期短00-60分钟)，口服和静脉施用之间没有明显的差异(Addolorato et al.，上文；Lu Yuan et al. , Chin. Med. J. 2007120 (2) 160-168) 美他多辛在多个国家以500mg片剂和300mg注射剂的形式作为处方药上市。片剂含有500mg美他多辛、微晶纤维素和硬脂酸镁。安瓿含有300mg美他多辛、焦亚硫酸钠、EDTA 钠、对羟基苯甲酸甲酯和水。US 6，541，043描述了用于治疗注意缺陷/多动障碍(Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder, ADHD)的组合物和方法，所述组合物包含二甲基氨基乙醇 (dimethylaminoethanol, DMAE)以及多种药剂(特别是维生素B6)，和任选地用于治疗 ADHD的常规药物。W003/003981公开了针对具有较差注意力汇聚(focus)、注意力集中和 /或记忆的对象和主观经历短暂精神疲劳或较差认知功能的对象进行结构/功能营养支持的组合物。这些组合物尤其包含B族维生素，包括B6和L-焦谷氨酸，以及许多其他成分。W009/0046^描述了用于降低或预防酒精摄入之症状或作用的方法，包括施用美他多辛。US20070248696描述了用于改进神经肌肉易化(neuromuscular facilitation)(也称为“肌肉记忆”)和增强认知功能(例如，记忆和注意力汇聚)的组合物，其为包含维生素 B6和很多其他成分的膳食补充品的形式。US20090081179公开了多不饱和脂肪酸和例如维生素B6及其他在治疗帕金森病(Parkinson' s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington' s chorea)、癫痫、精神分裂、偏执狂、抑郁、睡眠障碍、记忆功能受损、神经病、痴呆和ADHD中的用途。EP 511943将焦谷氨酸衍生物描述为学习过程和记忆的增强剂。针对戒断慢性酒精中毒测试了施用美他多辛对记忆恢复的作用。给类似患者的对照组施用维生素B6。结果发现，戒断1-2个月之后，美他多辛帮助恢复短期记忆，其作用优于维生素B6[Sinf0riani et al. ,Clin. Trials J. ,27(2) :103-111 (1990) ]。W02010/013242 公开了包含至少一个为吡哆醇或其衍生物的带正电荷基团和至少一个羧基化5至7元内酰胺环的盐加合物，其还任选地被取代，其制备方法，以及包含它们的用于治疗与酒精摄入相关的或由其造成的疾病或障碍的药物组合物和药物。存在对以下方法的需要，即能够治疗、减轻症状、缓解、改善和预防认知疾病、障碍或病症、认知行为和功能并持久维持这些改善的方法。本专利技术的一个目的是提供使用美他多辛及其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.25 US 61/220,376;2010.02.18 US 61/305,6411.盐加合物用于制备药物的用途，所述盐加合物包含至少一个为吡哆醇或其衍生物的带正电荷部分和至少一个羧基化的5至7元内酰胺环，其任选地被另外取代，所述药物用于在对象中治疗、减轻症状、缓解、改善和预防认知疾病、障碍或病症。2.盐加合物用于制备药物的用途，所述盐加合物包含至少一个为吡哆醇或其衍生物的带正电荷部分和至少一个羧基化的5至7元内酰胺环，其任选地被另外取代，所述药物用于在健康的对象中改善认知功能。3.根据权利要求1或2的用途，其中所述带正电荷的部分是式(I)的的化合物4.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述羧基化的内酰胺环选自5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述盐加合物选自以下6.根据权利要求1的用途，其中所述认知疾病、障碍或病症选自注意缺陷/多动障碍 (ADHD/ADD)、记忆障碍(遗忘症)、觉醒障碍、精神疲劳病症、倒班工作睡眠障碍、发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸不足综合征、注意力集中差和注意力汇聚差、或者其任何组I=I ο7.根据权利要求1的用途，其中所述认知疾病、障碍或病症选自无学习能力、记忆障碍、认知功能障碍、认知功能改变或任何类型的脑病，所述认知功能改变包括阿尔茨海默病，所述脑病包括尿毒症脑病和肝性脑病。8.根据权利要求1的用途，其中所述认知疾病、障碍或病症是神...

【专利技术属性】
技术研发人员：里娜·雅明，达利亚·马吉多，亚龙·伊兰，
申请(专利权)人：阿尔考布拉有限公司，
类型：发明
国别省市：