【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及药用活性的3-取代的1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氮杂环或其可药用盐和酯以及包含它们的药物组合物及其作为α2C拮抗剂的应用。专利技术背景在本领域已知并公认的是表现出α肾上腺素能活性的化合物可用于治疗周围系统和中枢神经系统(CNS)的各种疾病和状况。α肾上腺素能受体在药理学基础上可分成α1和α2肾上腺素受体,它们均可进一步分成亚型。在人中已经发现了三种遗传学上编码的亚型,即α2A、α2B和α2C肾上腺素受体。第四种药理学上定义的亚型、即α2D肾上腺素受体在某些其它哺乳动物和啮齿动物中是已知的。它相当于遗传学上定义的α2A肾上腺素受体。α2肾上腺素受体亚型具有不同的组织分布和功能作用。例如,尽管α2A肾上腺素受体广泛表达在各种组织中,但α2C肾上腺素受体集中在CNS中,并且似乎在特定CNS介导的行为和生理反应的调节中起作用。一些对于上述α2亚型的任何一种是非特异性的化合物以及一些对于某些α2亚型是特异性的化合物在本领域是已知的。例如,EP183492A中公开的阿替美唑(atipamezole)(第13页的化合物XV)是一种非特异性α2拮抗剂。属于α2C亚型的选择性拮抗剂并且可用于治疗精神病、例如压力诱导的精神紊乱的化合物记载于US5,902,807。该化合物是例如MK-912和BAM-1303。对于α2B或2B/2C肾上腺素受体具有激动剂样活性的咪唑衍生物公开于WO99/28300。用作α2拮抗剂的喹啉衍生物公开于WO01/64645和WO2004/067513。用作α2拮抗剂的芳基喹嗪衍生物公开于WO03/082 ...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐或酯 *** Ⅰ 其中 X是C(R↓[5])(R↓[6])或C(R↓[7])(R↓[8]); Z是-[C(R↓[4])↓[2]]↓[n]-或单键; R↓[1]在每次出现时独立地是羟基、(C↓[1]-C↓[6])烷基、(C↓[1]-C↓[6])烷氧基、卤素、卤代(C↓[1]-C↓[6])烷基、苯基(C↓[1]-C↓[6])烷氧基、(C↓[1]-C↓[6])烷氧基-(C=O)-、CN、NO↓[2]、NH↓[2]、单-或二(C↓[1]-C↓[6])烷基、(C↓[1]-C↓[6])烷基-S-、(C↓[1]-C↓[6])烷基-(C=O)-O-、(C↓[1]-C↓[6])烷基-(C=O)-O-(C↓[1]-C↓[6])烷基、羟基-(C=O)-(C↓[1]-C↓[6])烷氧基、羟基-(C=O)-(C↓[1]-C↓[6])烷氧基(C↓[1]-C↓[6])烷基、(C↓[1]-C↓[6])烷氧基-(C=O)-(C↓[1]-C↓[6])烷氧基(C↓[1]-C↓[6])烷基、(C↓[1]-C↓[6])烷基-S-(C↓[1]-C↓[6])烷基、羟基(C↓[1]-C↓[6])烷基- ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.07.20 US 60/950,9831.式I化合物或其可药用盐或酯其中X是C(R5)(R6)或C(R7)(R8);Z是-[C(R4)2]n-或单键;R1在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、CN、NO2、NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基或羧基;R2在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基;R3在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基;R4在每次出现时独立地是H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基;或连接到同一碳环原子上的两个R4与它们所连接的碳环原子一起形成-(C=O)-基;R5是H或羟基;或连接到相邻碳环原子上的R4和R5在它们所连接的碳环原子之间形成键;R6是未取代的或被1或2个取代基R9取代的苯基;R7是H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基-(C=O)-;或连接到相邻碳环原子上的R4和R7在它们所连接的碳环原子之间形成键;R8是羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C=O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C=O)-、(R10)2N-(C=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C=O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C=O)-(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、羧基、R11-(O=S=O)-、R11-(O=S=O)-O-或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基;或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环,其中所述的苯基环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代:羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-或(C1-C6)烷氧基-(C=O)-;或连接到相邻碳环原子上的R4和R8与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5或6元饱和或不饱和碳环或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环,其中所述的碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代:羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-或氧代;或R7和R8与它们所连接的碳环原子一起形成5或6元饱和碳环或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环,其中所述的碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代:羟基、(C1-C6)烷基或氧代;R9在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(C1-C6)烷基、羟基-(C=O)-(C1-C6)烷氧基、羟基-(C=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-O-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-(O=S=O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O=S=O)-N(R10)-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CN、NO2、(R10)2N-、(R10)2N-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C=O)-、(R10)2N-(C=O)-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C=O)-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R10)2N-(C=O)-(C1-C6)烷基-(O=S=O)-(C1-C6)烷基、羧基、R11-(O=S=O)-或R11-(O=S=O)-O-;或连接到相邻碳环原子上的R9和R9与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的苯基环、稠合的5或6元不饱和碳环或含有1或2个选自O和S的杂原子的稠合的5或6元不饱和杂环,其中所述的苯基、碳环或杂环是未取代的或被1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代:羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-或(C1-C6)烷氧基-(C=O)-;R10在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-或R11-(O=S=O)-;R11在每次出现时独立地是羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或单-或二(C1-C6)烷基氨基;m是0、1或2;并且n是1或2;条件是该化合物不是1-(6-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3,5-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3,5-二甲基-哌啶、1-[1-(7-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基)-乙基]-3,5-二甲基-哌啶、1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3,5-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3,3-二甲基-哌啶、1-(6-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3,3-二甲基-哌啶、1-(7-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、1-(6-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-3-甲基-哌啶、1-[1-(6-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基)-乙基]-3,5-二甲基-哌啶、1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-哌啶-3-甲酸甲酯、1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯、1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯、1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-4-羟基-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯、2-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉、2-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉、2-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉或1-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷。2.权利要求1所述的化合物,其中Z是-[C(R4)2]n-。3.权利要求1或2中的任何一项所述的化合物,其中n是1。4.权利要求1或2中的任何一项所述的化合物,其中n是2。5.权利要求1所述的化合物,其中Z是单键。6.权利要求1至5中的任何一项所述的化合物,其中R2是H。7.权利要求1至6中的任何一项所述的化合物,其中R3是H。8.权利要求1至7中的任何一项所述的化合物,其中R4在每次出现时独立地是H、羟基或(C1-C6)烷基。9.权利要求8所述的化合物,其中R4是H。10.权利...
【专利技术属性】
技术研发人员:D·丁贝尔,P·霍尔姆,A·卡尔加莱宁,A·托尔瓦宁,G·沃尔法特,P·鲁马科,
申请(专利权)人:奥赖恩公司,
类型:发明
国别省市:FI
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