本发明专利技术涉及有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的化合物、药物组合物、调节CNS活性的方法和制造[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]的方法。本发明专利技术提供式I的CNS活性化合物，其中Ar为任选取代的苯基、萘基、四氢化萘基、二氢化茚或杂环芳基，R1和R2各自独立地为H、任选取代的烷基、环烷基、或CW2苯基，R3为羟基、烷基、环烷基中的一个，或者与R4一起形成环烷基，当R3或R4中之一为OH时，则R3或R4中的另一个不为乙基；R4是烷基或环烷基中之一，或者与R3一起形成环烷基；且X不存在或者为亚甲基、酮、CHOH、氧、NR1、硫、砜或亚砜中的一种。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的化合物 本申请是中国专利申请No. 200980117334. 4的分案申请，该母案的申请日是2009 年3月18日，专利技术名称为"有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的新化合物"。相关申请 本申请要求2008年3月19日提交的名称为"NOVELCOMPOUNDSADVANTAGE0US INTHETREATMENTOFCENTRALNERVOUSSYSTEMSANDDISORDERS" 的美国临时专利申请 61/037, 987的优先权，将其全部内容通过明确引用并入本文。 发曰月背景 1.
本专利技术涉及在实验动物中枢神经系统（CNS)中表现出活性的新化合物。更具体 地，本专利技术涉及具有抗惊厥活性的新化合物，与目前治疗CNS的药物相比，所述新化合物表 现出提高/改善的毒理学安全性（即毒性降低）、提高/改善的代谢稳定性，较长的半衰期 和/或较小的副作用，同时产生类似或提高的生物活性（即效力）。 2?
技术介绍
许多病理状态（例如，癫痫、中风、双相情感障碍、偏头痛、焦虑、抑郁、失眠、精神 分裂症、慢性或神经病理性疼痛、痉挛状态、脊髓损伤以及慢性神经退行性疾病）和疾病 (例如帕金森病、亨廷顿病以及阿尔兹海默病）都是以中枢神经系统（CNS)正常功能的异常 为特征的。这些状态和疾病通常对调节CNS活性的化合物或物质的药物干预会作出响应。 具有此活性的化合物包括本文中所公开的用于治疗CNS异常（例如癫痫）的本专利技术化合 物。尽管现有治疗药物常常具有良好的CNS活性，但它们常表现出其他不期望的特性（例 如长期毒性、严重和/或不良的副作用）和不适当的药代动力学特性（例如药物学半衰期 短）。例如，CNS治疗剂的短半衰期需要其频繁给药以便维持药物的治疗浓度而不诱发不良 反应，如果需要频繁的给药方案，则治疗费用可能会增加。此外，随着所需给药频率的增加， 病人的依从性趋向于降低。因此，需要提供调节CNS活性且具有改善性能的其它化合物，例 如，与现有治疗方法中的那些化合物相比，半衰期延长、活性增加（即效力增强）和/或代 谢稳定性提高的化合物。此外，可以开发改进的、较简单/简化的合成及化学制造工艺，其 可有助于使本专利技术的有益化合物更广泛地适用于更大部分的患者人群。 相关技术可见于以下：美国专利5, 463, 125 (Sandoval等的"Phenyl alcoholamideshavinganticonvulsantactivity"）、W09941229>W003091201(Carvajal Sandoval等的"DL-Hydroxy-alkyl-phenylamideshavinganticonvulsive activity"）、W02005085182(MezaToledo的"DL-Hydroxybenzamideshaving anticonvulsiveactibity"）和美国专利申请 20060287397(MezaToledo的 aDL-Hydroxy-alky1-phenylamideshavinganticonvulsiveactivity''）。上述引用的技 术和本专利技术技术的主要区别在于：所引用技术包含和引用的化合物在结构上与Y-羟基丁 酸（Y-羟丁酸或GHB)相关，而本专利技术的化合物在结构上则与3-甲基-1-丁酰胺相关。
技术实现思路
本文中公开了一系列具有抗惊厥活性的新的酰胺，它们中的许多具有通过短而 多分支的/取代的脂肪族连接基连接到酰胺部分的苯基。本专利技术的其他化合物（如下所 示）为作为旋光性氨基酸（例如D或L)之衍生物的酰胺，所述旋光性氨基酸例如丙氨酸（Z =ch3,以下）、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或苯丙氨酸（Z=ch2c6h5)，或者作为非旋光性氨基酸之衍生物的酰胺，所述非旋光 性氨基酸例如甘氨酸（z=H)或牛磺酸。这些化合物通过下式举 例证明。 具有式I的CNS活性化合物：【主权项】1. 式I的CNS活性化合物：其中，Ar为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的四氢化萘基、任选取代的二 氢化茚或任选取代的杂环芳基，其中，至多5个取代基任选地存在于Ar上，且每个取代基独 立地选自氣、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、横醜基烷基、亚径基^氧基、 卤代烷基、卤代烷氧基、〇瓜01 2011、0)順2、0队乙酰氧基州（烷基）2、苄基、苄氧基、€[，（1-二 甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基、OCH2COOH以及任选取代的芳环系统， 所述任选取代的芳环系统选自苯基、苯氧基、杂环芳基，其中至多5个取代基任选地存 在于所述芳环系统上，且每个取代基独立地选自：氣、烷基、环烷基、1?'素、烷氧基、硫烷基、 硫氧基烷基、磺酰基烷基、亚烃基二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、〇H、CH20H、CONH2、CN、乙酰 氧基、N(烷基）2、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基和OCH2COOH; 札和R2各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的CW2苯基， 其中每个W独立地选自从H、甲基和乙基，但前提是W不都是乙基，且其中至多5个取代基任 选地存在于所述苯基或环烷基基团上，并且每个取代基独立地选自卤素、烷氧基、硫烷基、 硫氧基烷基、磺酰基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、C0NH2、CN、乙酰氧基、N(烷基）2、NO2和乙 酰基；当&或R2之一为H时，R减R2中的另一个为（CH2) 2S03H或CHZC00H，其中Z是H、CH3、 CH(CH3) 2、CH2C6H5、CH2CH(CH3) 2和CH(CH3)CH2CH3 中的一个；或者RJPR2-起为环烷基； R3为羟基、烷基、环烷基中的一个，或者与R4-起形成环烷基，如提是当R3或R4中之一 为OH时，则馬或R4中的另一个不为乙基； &是烷基或环烷基中之一，或者与R3一起形成环烷基；且X不存在或者为亚甲基、酮、CH0H、氧、NR1、硫、砜或亚砜中的一种。2. 式II的CNS活性化合物：其中&和R2各自独立地为H、烷基、环烷基或CW2苯基中的至少一种，其中每个W独立 地选自H、甲基和乙基，前提是W不都是乙基，并且其中至多5个取代基可存在于所述苯基或 环烷基基团上，且每个取代基独立地选自1?'素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、横醜基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基、C0NH2、CN、乙酰氧基、N(烷基）2、NO2和乙酰基；当R:或R2之一为H 时，则札或1?2中的另一个为（CH2)2SO3H或者CHZC00H，其中Z是H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、 CH2CH(CH3) 2和CH(CH3)CH2CH3中的一个；或者R种R2-起形成环烷基； &和1?5各自独立地为任选取代苯基或任选取代的杂环芳基，其中可存在至多5个取代 基，并且每个取代基独立地选自卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、横醜基烷基、1?'代烷基、 卤代烷氧基、CH20H、C0NH2、CN、乙酰氧基、N(烷基）2、NO2、乙酰基和OCH2COOH;和 Y不存在或者为亚甲基。3. 具有式1-9中之一的CNS活性化合物：其中，&是H、CH3、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的CNS活性化合物：其中，Ar为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的四氢化萘基、任选取代的二氢化茚或任选取代的杂环芳基，其中，至多5个取代基任选地存在于Ar上，且每个取代基独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、亚烃基二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、苄基、苄氧基、α，α‑二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基、OCH2COOH以及任选取代的芳环系统，所述任选取代的芳环系统选自苯基、苯氧基、杂环芳基，其中至多5个取代基任选地存在于所述芳环系统上，且每个取代基独立地选自：氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、亚烃基二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基和OCH2COOH；R1和R2各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的CW2苯基，其中每个W独立地选自从H、甲基和乙基，但前提是W不都是乙基，且其中至多5个取代基任选地存在于所述苯基或环烷基基团上，并且每个取代基独立地选自卤素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、磺酰基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONH2、CN、乙酰氧基、N(烷基)2、NO2和乙酰基；当R1或R2之一为H时，R1或R2中的另一个为(CH2)2SO3H或CHZCOOH，其中Z是H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3中的一个；或者R1和R2一起为环烷基；R3为羟基、烷基、环烷基中的一个，或者与R4一起形成环烷基，前提是当R3或R4中之一为OH时，则R3或R4中的另一个不为乙基；R4是烷基或环烷基中之一，或者与R3一起形成环烷基；且X不存在或者为亚甲基、酮、CHOH、氧、NR1、硫、砜或亚砜中的一种。...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿米尔·佩斯扬，曼努埃尔·F·巴兰德林，
申请(专利权)人：奥里梅德制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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