化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物制造技术

本发明专利技术属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明专利技术提供了一种化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如式I所示。本发明专利技术涉及的化合物能够有效抑制CARM1的酶活性，化合物的酶活性半数抑制浓度为77.15μM，能够起到抑制癌细胞增殖的技术效果。

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
本专利技术属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。
技术介绍
癌症已成为死亡率最高的疾病之一，癌症的发病率也在逐年增长，同时癌症的发病年龄也逐渐呈年轻化。因此寻找对癌症发生发展起关键作用的调控因子并以此为药物靶点而设计出有效而特异的小分子抑制剂，具有重要的学术价值和社会效益。组蛋白的翻译后修饰作为表观遗传中重要的调控机制之一。该类修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化等，通常发生在组蛋白氨基末端，影响基因转录和DNA损伤修复等过程。组蛋白甲基化是目前发现的最为常见修饰之一，发生在组蛋白氨基末端的精氨酸或赖氨酸残基上。组蛋白甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶和甲基化识别蛋白分别承担组蛋白甲基化的“写”、“擦”和“读”功能，共同调节组蛋白的甲基化状态。精氨酸甲基化是细胞内广泛发生的重要翻译后修饰，由蛋白精氨酸甲基转移酶(N-argininemethyltransferases，PRMTs)介导将甲基化辅因子SAM的甲基转移至精氨酸侧链的氮原子上。PRMTs既可甲基化组蛋白，也可甲基化非组蛋白。根据甲基化形式的不同，精氨酸甲基转移酶主要分为三类：I型负责催化单甲基化及不对称双甲基化，包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4(CARM1)、PRMT6和PRMT8；II型负责单甲基化修饰及对称性双甲基化，包括PRMT5和PRMT9；III型只催化精氨酸的单甲基化，为PRMT7。研究发现，精氨酸甲基化参与基因表达调控、细胞信号转导调控、蛋白定位、DNA损伤修复和RNA加工等一系生物过程。PRMTs的异常表达和功能紊乱与多种疾病相关，在恶性肿瘤的发生发展和侵袭转移过程中发挥了重要作用。精氨酸甲基转移酶4(proteinargininemethyltransferase4，PRMT4)/共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1(coactivator-associatedargininemethyltransferase1，CARM1)是最早发现的PRMTs家族成员之一，同时存在于细胞核和细胞质中，其甲基化底物包括组蛋白和非组蛋白。尽管CARM1可通过自甲基化和蛋白-蛋白相互作用等非甲基化依赖的方式发挥生物功能，但是其甲基化酶活性对生物功能具有至关重要的影响。一方面，CARM1生成的组蛋白甲基化(H3R17me2a和H3R26me2a)激活核受体或者转录因子介导的基因转录。另一方面，CARM1也可通过甲基化非组蛋白底物调控基因转录，影响mRNA的转录后调控和核内滞留、谷氨酰胺代谢和放射性诱导的DNA损伤修复等。就细胞水平来说，CARM1的甲基化活性可调控细胞周期、细胞增殖、细胞分化、细胞自噬和干细胞多能性等。CARM1的表达和功能异常与多种癌症(乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、口腔癌、骨肉瘤、急性髓细胞白血病等)的发生发展密切相关。以乳腺癌为例，CARM1在包括雌激素阳性、HER-2阳性以及三阴性在内的乳腺癌中高表达。并且，CARM1的表达与乳腺癌的恶性程度呈正相关。CARM1作为雌激素共激活转录因子，富集于雌激素受体α(ERα)目的基因的启动子区，通过结合转录共激活因子p160上调雌激素目的基因的表达。近期研究显示，在雌激素刺激的乳腺癌细胞中CARM1也可通过活化转录因子AIB1进而上调E2F1和CCND1的表达，促进肿瘤细胞生长。CARM1甲基化转录共激活因子p/CIP，增加p/CIP的活性和稳定性。在雌激素诱导的MCF7细胞中，p/CIP与活化的ERα相互作用，激活p/CIP下游JAK/STAT信号通路，增强肿瘤细胞增殖能力。此外，CARM1也可与促癌蛋白PELP1相互作用活化ERα，激活PELP介导的基因表达，促进乳腺癌细胞MCF7的侵袭和迁移能力。在乳腺癌细胞中，还发现了受CARM1调控的雌激素受体非依赖性信号通路。CARM1甲基化BAF155，提高染色质重塑因子SWI/SNF介导的癌基因c-Myc表达，促进三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖。同时，在这种细胞中CARM1甲基化MED12，可抑制细胞周期抑制剂p21的转录表达，降低了乳腺癌对化疗药物的耐药性。在HER-2阳性的乳腺癌细胞质中也发现了CARM1过表达。从上可知，CARM1表现出对乳腺癌(尤其ER阳性乳腺癌)的促进作用，特别在传统药物治疗无效的乳腺癌中表现出的潜在致癌性，使得其作为肿瘤药物靶标为破解当前乳腺癌治疗面临的困境带来了新希望。此外，研究发现，CARM1在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、口腔癌、骨肉瘤、急性髓细胞白血病等多种癌症的发生发展中具有促进作用。综上所述，CARM1作为表观遗传调控子具有多种生物功能，精氨酸甲基化作用在癌症中的功能研究中表明，该表观遗传调控子是潜在抗肿瘤药物靶标，然而目前还没有针对CARM1的抑制剂进入临床研究。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了化合物(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本专利技术所述的(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺有明显的CARM1甲基化抑制活性，本专利技术提供的(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的应用中，所述小分子抑制剂能够有效抑制癌细胞的活性，从而获得治疗癌症的技术效果。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：本专利技术提供了一种(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。本专利技术还提供了一种CARM1小分子抑制剂，所述CARM1小分子抑制剂包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐和药学上可接受的辅料。优选的，所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的可药用盐包括权利要求1所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐。优选的，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。优选的，所述无机碱的酸式盐包括含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。本专利技术还提供了(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。


2.一种CARM1小分子抑制剂，所述CARM1小分子抑制剂包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐和药学上可接受的辅料。


3.根据权利要求2所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的可药用盐包括权利要求1所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐。


4.根据权利要求1～3任一项所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文，冉挺，彭冰灵，李文娟，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35