NSC 23766在防治辐射所致肺损伤中的用途制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及NSC 23766在制备抗辐射药物中的用途。本发明专利技术的有益效果在于首次发现并证实了NSC 23766具有抗辐射的新用途，能够显著提高辐射后小鼠的生存期，且在抗辐射导致的肺损伤方面具有突出的效果。

【技术实现步骤摘要】
NSC23766在防治辐射所致肺损伤中的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及在NSC23766在抗辐射治疗中的用途。
技术介绍
胸部放疗常用于肺癌、乳腺癌、食管癌及纵隔淋巴瘤等，肺脏是胸部放疗受累器官中最易损伤的器官之一，放射性肺损伤(Radiation-inducedlunginjury,RILI)是限制胸部肿瘤患者照射剂量的主要因素，是胸部放疗不可避免的并发症，可显著影响肺癌、乳腺癌、淋巴瘤或骨髓移植全身放疗患者的治疗。尽管调强放疗、螺旋断层放疗、体积调制电弧放疗等多种新型放疗技术可减少正常肺组织的辐射暴露剂量、降低RILI发病风险，然而，无论采取何种技术均无法避免辐射剂量扩散至更广泛的低剂量区及对侧肺，因此均无法避免肺部并发症的出现。放射性肺损伤分为急性阶段的放射性肺炎(radiationpneumonitis,RP)和慢性阶段的放射性肺纤维化(radiationpulmonaryfibrosis,RPF)。RP的主要治疗手段为类固醇激素，严重呼吸功能不全患者还需持续氧供甚至辅助通气。类固醇激素副作用较大，可造成免疫抑制、激素紊乱、骨质疏松等副作用；部分患者由于II型肺泡上皮细胞合成分泌的肺泡上皮特异性蛋白KrebsVondenLungen-6(KL-6)增多，还会造成对类固醇激素的抵抗。此外，某些情况下类固醇激素还可促进急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)的发生、发展。氨磷汀是一种自由基清除剂，可显著降低晚期肺癌放疗患者2级及以上放射性肺炎发病率，是唯一一种美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于临床的辐射防护剂。但是，氨磷汀副作用明显(低血压和严重恶心)、耐受性差(尤其是静脉给药)，在临床实践中使用受限。此外，肺纤维化的机制与肺炎不同，主要由TGF-β和胶原蛋白产生过度所致，炎症并非肺纤维化的必需驱动。因此，糖皮质激素和其他抗炎药物不仅对RPF无效，并且，这些药物的使用会增加确诊RPF患者的住院率和死亡率。而且，目前尚无RPF治疗的既定指南。RPF可造成永久性氧转移功能损伤，其治疗仍仅限于一般支持治疗、清理气道分泌物、抗炎治疗及防止急性加重。虽然目前对放射性肺损伤细胞和分子水平发病机制的了解有了一定进步，但是，RILI安全有效的治疗手段仍无进展。因此，寻找可有效保护正常组织放射损伤的药物或分子靶点，对减少胸部放疗所致肺损伤至关重要，其受益的临床患者群体数量也极其可观。Rho家族成员Ras相关C3肉毒毒素底物1(Ras-relatedC3botulinumtoxinsubstrate1,Rac1)是一种小分子鸟苷三磷酸(guanosinetriphosphate,GTP)酶，在多种细胞事件中起重要作用。NSC23766(CAS号1177865-17-6)是一种Rac1激活的抑制剂，目前该化合物已经公开的用途是用于抗肿瘤，专利技术人惊奇的发现，NSC23766对防治放射性肺损伤具有突出的效果，下式为NSC23766的结构式。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提供一种NSC23766的新用途。在本专利技术的第一方面，提供了NSC23766在抗辐射治疗中的用途。具体的，所述用途是指将NSC23766或其药学上可接受的盐制备成抗辐射的药物从而给患者施用。在本专利技术的第二方面，提供了化合物NSC23766在防治辐射导致的肺损伤中的用途。具体的，所述用途是指将化合物NSC23766制备成防治辐射导致的肺损伤的药物从而给患者施用。辐射导致的肺损伤也可以表述为放射性肺损伤。优选的，所述辐射包括α射线、β射线、γ射线或X射线辐射。在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，其含有治疗量的NSC23766及药学上可接受的辅料。上述药物组合物用于治疗放射性肺损伤。本专利技术的有益效果在于首次发现并证实了NSC23766具有抗辐射的新用途，且在防治辐射导致的肺损伤方面具有突出的效果。附图说明图1为小鼠辐照后肺部H&E染色图；图2为小鼠辐照后各组肺泡间隔厚度统计图；图3为小鼠辐照后肺部Masson染色图，用以评价肺纤维化程度；图4为小鼠辐照后各组肺胶原纤维百分比统计图；图5为小鼠辐照后各组肺组织γ-H2AX表达变化统计图；图6为小鼠辐照后各组肺组织TGF-β1表达变化统计图；图7为小鼠辐照后各组肺组织vimentin表达变化统计图；图8A为Rac1抑制剂NSC23766对MLE-12细胞的毒性检测柱状图；图8B为CCK-8实验检测细胞增殖活力柱状图；图9A为小鼠正常肺上皮细胞系MLE-12细胞AnnexinV/PI法流式细胞仪凋亡检测效果图；图9B为小鼠正常肺上皮细胞系MLE-12细胞流式细胞仪凋亡检测统计图；图10为抑制Rac1降低照射后凋亡标志性蛋白CleavedCaspase-3和Bax表达照片；图11为CleavedCaspase-3、Bax和Bcl-2蛋白表达灰度值统计图。具体实施方式以下结合实例说明本专利技术，但不限制本专利技术。在本领域内，技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进均属于本专利技术所保护的技术方案内。具体实施方式中雄性野生型C57BL/6小鼠(6-8周)购于中国科学院(上海)。所有小鼠均饲养于中国人民解放军第二军医大学(上海)动物实验中心无特殊病原体(SPF)实验室。实验例1验证NSC23766对放射性肺损伤的防护作用6～8周C57BL/6雄性小鼠48只，随机分为4组：空白对照组(腹腔注射PBS，不进行辐照处理)、对照组(腹腔注射PBS，并进行辐照处理)、低剂量组(腹腔注射NSC237664mg/kg，并进行辐照处理)和高剂量组(腹腔注射NSC237668mg/kg，并进行辐照处理)，连续注射3天。第3天进行25Gy肺部局部照射。照射后第1周、第3周、第6周和第12周取材：颈椎脱臼法处死小鼠，取双侧肺，4％多聚甲醛固定。分别检测：(1)肺炎严重程度(H&E染色)；(2)肺纤维化程度(Masson染色)。肺炎严重程度实验结果如图1和2所示：图1中C57BL/6小鼠随机分为4组：Naive为空白对照组(N＝12)，IR为对照组(25Gy肺局部照射+腹腔注射PBS)(N＝12)，IR+NSC4mg/kg代表25Gy肺局部照射+腹腔注射Rac1抑制剂NSC237664mg/kg低剂量组(N＝12)，以及IR+NSC8mg/kg的高剂量组(N＝12)。照射后1周、3周、6周、12周(1w、3w、6w、12w)取材，通过H&E染色观察各组小鼠肺部炎症程度。图2中B～E部分分别为照射后1周、3周、6周、12周各组肺泡间隔厚度统计图，Naive/Control/LowDose/HighDose分别代表图1中Naive/IR/IR+N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.NSC 23766在抗辐射治疗中的用途。/n

【技术特征摘要】
20200624 CN 20201058799661.NSC23766在抗辐射治疗中的用途。


2.NSC23766在防治辐射导致的肺损伤中的用途。...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁红斌，刘虎，安妮，李振杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31