【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】sGC刺激剂相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年12月19日提交的美国临时申请62/607,619的申请日的权益，其整个内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂和其药学上可接受的盐。还涉及包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病。该疾病是将从sGC刺激或一氧化氮(NO)和/或环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加中受益的疾病。
技术介绍
sGC是NO在体内的主要受体。与sGC结合后，NO激活其催化结构域，并导致鸟苷5'-三磷酸(GTP)转化为二级信使cGMP。cGMP水平的升高反过来调节了下游效应子的活性，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)和离子通道。在体内，NO是由精氨酸和氧气通过各种一氧化氮合酶(NOS)和无机硝酸盐的依次还原而合成的。实验和临床证据表明，降低的NO浓度，降低的NO生物利用度和/或降低的对内源性NO的反应性助长了许多疾病的发展。sGC刺激剂是sGC酶的血红素依赖性激动剂，可与不同数量的NO协同作用，以增加其GTP向cGMP的酶促转化。sGC刺激剂与另一类称为sGC激活剂的NO非依赖性，血红素非依赖性的sGC的激动剂有明显区别，并且在结构上不相关。改善或恢复sGC功能的疗法相对于当前以该途径为靶标或从NO-sGC途径的上调中受益的其它疗法具有相当大的优势。需要开发新的sGC刺激剂。
技术实现思路
本专利技术涉及式I化合物，和其药学上可接受的盐,...
【技术保护点】
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 US 62/607,6191.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Y独立地为N或C；
环B为苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；
n为选自0至3的整数；和各个JB独立地为卤素、-CN、C1-6脂族基团或-ORB；
其中各个为C1-6脂族基团的JB任选且独立取代有至多3个R3；
各个RB独立地为氢或C1-6脂族基团；所述RB任选且独立取代有至多3个R3a；
各个R3和R3a在每种情况独立为卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
Z选自氢、–P(O)(OH)2、–P(O)(OH)O-M+、–P(O)(O-)2(M+)2、–P(O)(O-)2D2+和-P(O)(O-苄基)2；其中M+是药学上可接受的单价阳离子，D2+是药学上可接受的二价阳离子；
m为0或1；
R1为C1-4烷基、C1-4氟代烷基、-C(O)NH2或氢；和
R2为C1-4烷基、C1-4氟代烷基或氢；
两个R4同时为氢或两个R4与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
JD为氢、卤素、甲氧基或-CN；
p为1或2；和
每个JC独立地为氢、卤素、C1-4脂族基团、C1-4烷氧基或-CN；其中每个所述的C1-4脂族基团和每个所述的C1-4烷氧基任选地且独立地被至多3个C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-OH或卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环B为苯基或包含1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是具有式IA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是具有式IB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是具有式II的化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是具有式IIA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是具有式IIB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，JD为氢、氯、氟、甲氧基或-CN。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中JD为甲氧基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，JD为氢、氯、氟或-CN。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，JD为氢、氯或氟。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中，JD为氟或氢。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，JD为氢。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中，JD为氟。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中，JD为-CN。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中，JD为氯。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中每个JC独立地为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基、卤素或-CN，其中每个所述C1-2烷基和C1-2烷氧基任选且独立地被至多3个C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-OH或卤素取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中每个JC独立地为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基、卤素或-CN。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中每个JC独立地为氢或卤素。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中每个JC是氢。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中每个JC独立地为氟或氯。
22.根据权利要求1-3、5、6和8-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式IIIA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1、2、4、5和7-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式IIIB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是具有式IVA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是具有式IVB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是具有式VA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物是具有式VIA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是具有式VB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是具有式VIB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中，环B为苯基。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中环B为5或6元杂芳基环，其含有独立地选自N、O和S的1或2个环杂原子。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中环B是含有1至2个环氮原子的6元杂芳基环。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中n为1、2或3，并且每个JB独立地为卤素或C1-6脂族基团。
34.根据权利要求30所述的化合物，其中n为1或2，并且每个JB独立地为卤素或C1-6脂族基团。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中n为1或2，并且每个JB为氟。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，n为1，JB为氟。
37.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物是具有式VIIA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物是具有式VIIIA的化合物：
或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物是具有式VIIB的化合物：
或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述化合物是具有式VIIIB的化合物：
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中，R1为C1-2烷基、C1-2氟代烷基、氢或-C(O)NH2。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中R1是C1-2氟代烷基或-C(O)NH2。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R2为C1-2氟代烷基、C1-2烷基或氢。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R2为C1-2氟代烷基。
45.权利要求42或权利要求44所述的化合物，其中R1是三氟甲基或-C(O)NH2，R2是三氟甲基。
46.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中R1和R2均为氢或C1-2烷基；或R1和R2中的一个是氢，另一个是C1-2氟代烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R1和R2均为氢。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中R1和R2均为甲基。
49.根据权利要求46所述的化合物，其中R1和R2中的一个是氢，另一个是三氟甲基。
50.根据权利要求1或权利要求45所述的化合物，其选自：
其中JD选自氢或氟。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中JD是氟。
52.根据权利要求1或权利要求45所述的化合物，其选自：
其中JD选自氢或氟。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中JD为氟。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中Z为–P(O)(OH)2。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中Z为–P(O)(OH)O-M+或–P(O)(O-)2(M+)；和M+为Na+、K+或有机胺的单价阳离子。
56.根据权利要求55所述的化合物，M+为Na+。
57.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中Z为–P(O)(O-)2D2+；和D2+为Ca2+、Cs2+、Zn2+、Mg2+或有机胺的二价阳离子。
58.根据权利要求1所述的化合物，其选自表I中所述的那些。
59.药物组合物，其包含根据权利要求1-58中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
60.一种在需要治疗的受试者中治疗疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1至58中任一项的化合物或权利要求59的药物组合物，其中所述疾病、健康状况或病症选自：
无β脂蛋白血症、失弛缓症、食管失弛症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、粘连性囊炎、与年龄有关的学习和记忆障碍、与年龄有关的记忆丧失、酒精中毒、秃顶或脱发、高原反应、阿尔茨海默病、临床前阿尔茨海默氏病、轻度至中度阿尔茨海默病和中度至重度阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS或LouGehrig病)、肛裂、动脉瘤、心绞痛、稳定或不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、普林兹迈托心绞痛、微血管性心绞痛、焦虑症或焦虑障碍、精胺基琥珀酸尿症、动脉和静脉血栓形成、关节炎、亚斯伯格症候群、哮喘和哮喘性疾病、共济失调、毛细管扩张、动脉粥样硬化、与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附和聚集、平滑肌增生或迁移相关的动脉粥样硬化、萎缩性阴道炎、注意缺陷障碍(ADD)和注意缺陷性多动症(ADHD)、自闭症和自闭症谱系中的障碍、良性前列腺增生症(BPH)或肥大或肿大、双相情感障碍、膀胱出口梗阻、膀胱疼痛综合征(BPS)、眼睑炎、骨骼和碳水化合物的代谢紊乱、骨愈合、破骨性骨重塑、破骨细胞吸收、新骨形成后的骨愈合、脑动脉瘤、脑缺氧、癌症转移、脑淀粉样蛋白血管病(CAA)或嗜刚果红血管病、脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL或CADASIL综合征)、脑灌注、脑小血管疾病、脑血管痉挛、化疗头、童年瓦解性障碍、慢性支气管炎、慢性疲劳、慢性创伤脑部病变(CTE)、硬化、肝硬化、与慢性肝病相关的肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、中枢神经系统疾病相关的性功能障碍、中枢神经系统疾病相关的睡眠障碍、亨廷顿舞蹈病相关的认知缺陷、认知功能障碍、认知受损、血管性认知受损、轻度认知受损、糖尿病相关的认知受损、多发性硬化症相关的认知受损、阻塞性睡眠呼吸暂停相关的认知受损、精神分裂症相关的认知受损(CIAS)、镰状细胞病相关的认知受损、脑震荡、先天性肌无力综合征、结缔组织病、脑梗塞的后果(脑卒中)、创伤患者血液替代品的保存、CREST综合征、克罗恩病、囊性纤维化病(CF)、妄想症、痴呆、血管性痴呆、中风后痴呆、路易体痴呆、额叶退化病变痴呆、额颞叶变性痴呆、皮质基底节变性痴呆、Creutzfeldt-Jakob痴呆、HIV痴呆、多发性梗塞性痴呆、术后痴呆、要害单发性痴呆、HIV相关痴呆、无症状神经认知障碍(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)、HIV相关痴呆(HAD，也称为AIDS痴呆复合症[ADC]或HIV脑病、早...
【专利技术属性】
技术研发人员：GR伦尼，PA伦豪，T中井，A默姆里安，H坎伯巴奇，
申请(专利权)人：塞科里昂医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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