甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用。本发明专利技术的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，可用于制备EGFR抑制剂。本发明专利技术如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，对EGFR有抑制作用，对正常细胞毒性较小，具有较高的成药前景。

【技术实现步骤摘要】
甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用
本专利技术涉及一种甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍的应用。
技术介绍
EGFR受体体家族ATP结合域开口附近存在特异性的半胱氨酸(Cys797)残基，相似位置的半胱氨酸残基只存在于EGFR、HER2、HER4、Jak3、Blk、Lkb1、95Bmx、Btk、Itk、Tec和Txk等11种激酶中。该特异性的半胱氨酸残基与其它激酶的谷氨酸或丝氨酸残基不同，其具有亲核性，可以与亲电性的迈克尔受体基团发生迈克尔加成反应。在抑制剂中引入亲电性的迈克尔受体基团，以便和亲核性的Cys797发生迈克尔加成反应，不可逆地阻止激酶与ATP的结合，从而实现了对EGFR激酶不可逆的选择性抑制，并提高了抑制剂的作用强度。目前EGFR抑制剂以及研发主流药物正是基于上述的机理而设计，例如第二代EGFR抑制剂阿法替尼，其结构式为又例如第三代EGFR抑制奥希替尼，其结构式为但是第二代EGFR抑制剂存在缺陷，其对EGFR突变型T790M和野生型EGFR激酶缺乏选择性。在此基础上，研发的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，对T790M突变型本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备EGFR抑制剂中的应用：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备EGFR抑制剂中的应用：



其中，R为
R1为C1～10烷基、卤素取代的C1～10烷基、C3～10环烷基、C6～30芳基、R1-1取代的C6～30芳基、3～30元杂芳基或所述3～30元杂芳基中杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数为1、2或3个；当杂原子的个数为多个时，杂原子的种类相同或不同；
所述卤素取代的C1～10烷基中卤素取代的个数为1个或多个；当所述卤素取代的个数为多个时，卤素独立相同或不同；
每个R1-1独立地为卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基或所述R1-1为1个、2个、3个或4个；当所述R1-1多个时，所述R1-1相同或不同；
所述R1-1-1a和R1-1-1b独立地为C1～4烷基；
R2为C6～30芳基或R2-1取代的C6～30芳基；
每个R2-1独立地为卤素、C1～10烷基或C1～10烷氧基；所述R2-1为1个或多个；当所述R2-1为多个时，所述R2-1相同或不同。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物药学上可接受的盐为甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，优选甲磺酸盐；
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的C1～10烷基为C1～6烷基，优选C1～3烷基；进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，更进一步优选乙基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl；
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的卤素取代的个数为1或多个，优选1个；
所述如式I所示的化合物中，当所述卤素取代的C1～10烷基具有手性中心时，所述卤素取代的C1～10烷基的立体构型为R型；
所述如式I所示的化合物中，当R1为C3～10环烷基时，所述C3～10环烷基为C3～6环烷基，进一步优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更进一步优选环丙基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1取代的C6～30芳基中的C6～30芳基为C6～20芳基，优选C6～14芳基，进一步优选苯基、萘基、菲基或蒽基，更进一步优选苯基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1的个数为1个、2个或3个；
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基为3～10元杂芳基，优选3～6元杂芳基，进一步优选5元杂芳基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基中的杂原子为N和/或O，优选N；
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基中的杂原子的个数为1或2个，优选1个；
所述如式I所示的化合物中，当R1-1为卤素时，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br；
所述如式I所示的化合物中，当R1-1为C1～10烷氧基时，所述C1～10烷氧基为C1～6烷氧基，优选C1～3烷氧基，进一步优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄军海，王彩月，谭绍英，吕志良，李明，胡锦，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，上海欣生源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31