HUWE1抑制剂BI8622的新应用制造技术

本发明专利技术提供了一种HUWE1抑制剂BI8622用于抑制炎症小体激活的新用途，通过研究发现：HUWE1抑制剂BI8622在小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中可以显著降低半胱氨酸蛋白酶‑1(Caspase‑1)的活化以及白介素1β(IL‑1β)的表达，并且减少细胞死亡事件的发生；同时在人单核巨噬细胞系THP1以及人原代外周血单个核细胞(PBMC)中均证实BI8622可以显著降低Caspase‑1的活化以及IL‑1β的表达，细胞死亡也明显降低，因此本发明专利技术BI8622可显著抑制炎症小体的激活。

【技术实现步骤摘要】
HUWE1抑制剂BI8622的新应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种HUWE1抑制剂BI8622的新应用。
技术介绍
炎症小体激活在宿主的炎症发生、抵抗病原体入侵，自身免疫性疾病发生中都发挥重要作用。经典的炎症小体包括NLRP3，AIM2和NLRC4炎症小体，其激活分别通过识别不同的刺激物，最终都会导致细胞半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的激活，从而诱导细胞产生成熟的白介素1β(IL-1β)，白介素18(IL-18)，激活的caspase-1可裂解消化道皮肤素D(GSDMD)，导致细胞焦亡的发生(Inflammasomes:mechanismofaction,roleindisease,andtherapeuticsHaitaoGuo,JustinBCallaway&JennyP-YTing；NatureMedicinevolume21,pages677–687(2015).)。炎症小体激活异常与多种疾病发生相关，通过靶向炎症小体激活的药物研发越来越多。HUWE1抑制剂BI8622是一类小分子化合物，结构式如下：BI8622由StefaniePeter等人筛选得到，通过泛素化修饰功能可特异性抑制泛素连接酶HUWE1，并发现其对肿瘤发生发展有一定的抑制作用(PeterS,BultinckJ,MyantK,JaenickeLA,WalzS,MüllerJ,etal.Tumorcell-specificinhibitionofMYCfunctionusingsmallmoleculeinhibitorsoftheHUWE1ubiquitinligase.EMBOMolMed.2014；6:1525–1541.)，但未见有研究报道HUWE1抑制剂BI8622可用于抑制炎症小体激活。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种HUWE1抑制剂BI8622在制备抑制炎症小体激活药物中的应用。本专利技术的BI8622其化学结构式如下：本专利技术中，所述炎症小体包括NLRP3、AIM2和NLRC4。本专利技术中，所述NLRP3炎症小体由脂多糖和三磷酸腺苷共同激活，所述的AIM2炎症小体由弗朗西斯菌或dsDNA激活，所述的NLRC4炎症小体由沙门氏菌激活，所述的NLRP3和AIM2炎症小体同时由李斯特菌激活。本专利技术提供了一种抑制炎症小体激活的药物，所述的抑制炎症小体激活药物包括活性成分BI8622及药物学上可接受的载体。本专利技术提供了一种HUWE1抑制剂BI8622在制备痛风、II型糖尿病或系统性红斑狼疮的炎症性疾病药物中的应用。本专利技术提供了一种痛风、II型糖尿病或系统性红斑狼疮的炎症性疾病药物，所述的药物包括活性成分BI8622及药物学上可接受的载体。本专利技术的技术方案与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术将上述BI8622对小鼠原代BMDM细胞、人单核巨噬细胞系THP1细胞和人原代PBMC细胞分别进行了对激活的NLRP3、AIM2和NLRC4炎性小体及细胞死亡的影响，结果表明，BI8622无论是在小鼠BMDM细胞，还是人单核巨噬细胞系THP1以及人原代PBMC细胞中，均可以显著抑制炎症小体的激活，并且显著降低细胞死亡事件的发生。本专利技术首次证实HUWE1抑制剂BI8622的新用途：可用于抑制验证小体的激活，表明BI8622在治疗炎症小体异常激活疾病(如痛风，II型糖尿病，系统性红斑狼疮等炎症性疾病)中具有潜在药用价值。附图说明图1为通过BI8622处理组和对照组处理后，小鼠原代BMDM细胞中活化的caspase1P20的表达的对比图；图2为通过BI8622处理组和对照组处理后，小鼠原代BMDM细胞中IL-1β表达水平的对比图；图3为通过BI8622处理组和对照组处理后，小鼠原代BMDM细胞中TNF表达水平的对比图；图4为通过BI8622处理组和对照组处理后，小鼠原代BMDM细胞中IL-6表达水平的对比图；图5为通过BI8622处理组和对照组处理后，小鼠原代BMDM细胞死亡比例的对比图；图6为通过BI8622处理组和对照组处理后，人THP1细胞IL-1β表达水平的对比图；图7为通过BI8622处理组和对照组处理后，人THP1细胞TNF表达水平的对比图；图8为通过BI8622处理组和对照组处理后，人THP1细胞IL-6表达水平的对比图；图9为通过BI8622处理组和对照组处理后，人THP1细胞死亡比例的对比图；图10为通过BI8622处理组和对照组处理后，人原代PBMC细胞IL-1β表达水平的对比图；图11为通过BI8622处理组和对照组处理后，人原代PBMC细胞TNF表达水平的对比图；图12为通过BI8622处理组和对照组处理后，人原代PBMC细胞IL-6表达水平的对比图；图13为通过BI8622处理组和对照组处理后，人原代PBMC细胞死亡比例的对比图。具体实施方式本专利技术的具体实施例中，健康C57/BL小鼠由中国科学院昆明动物研究所提供[实验动物许可证号：SYXK(滇)K2013-0013]。本专利技术中的HUWE1抑制剂BI8622购自MedChemExpress公司，货号HY-120929。本专利技术中所用的人单核巨噬细胞系THP1来源于中国科学院昆明动物研究所细胞库，也可采用本领域中的其他单核巨噬细胞细胞。NLRP3炎症小体通常由外源分子如革兰氏阴性菌细胞壁组分、核酸、穿孔素，内源性分子如三磷酸腺苷(ATP)、尿酸结晶等所激活(CasselS.L.,EisenbarthS.C.,IyerS.S.,etal.,TheNalp3inflammasomeisessentialforthedevelopmentofsilicosis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2008,105(26):9035-9040.KannegantiT.-D.,Body-MalapelM.,AmerA.,etal.CriticalroleforCryopyrin/Nalp3inactivationofcaspase-1inresponsetoviralinfectionanddouble-strandedRNA.J.Biol.Chem.,2006,281(48):36560-36568.)。NLRC4炎症小体由沙门氏菌(Salmonella)感染所激活(MariathasanS.,NewtonK.,MonackD.M.,etal.Differentialactivationoftheinflammasomebycaspase-1adaptorsASCandIpaf.Nature,2004,430(6996):213-218.)。AIM2炎症小体由弗朗西斯菌及双链DNA(dsDNA)诱导激活(Fernandes-AlnemriT.,YuJ.-W.,JulianaC.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.HUWE1抑制剂BI8622在制备抑制炎症小体激活药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.HUWE1抑制剂BI8622在制备抑制炎症小体激活药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的BI8622具有如下化学结构：





3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症小体包括NLRP3、AIM2和NLRC4。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述NLRP3炎症小体由脂多糖和三磷酸腺苷共同激活，所述的AIM2炎症小体由弗朗西斯菌或dsDNA激活，所述的NLRC4炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐晓朋，徐涛，李艺辉，郭晓敏，
申请(专利权)人：中国科学院昆明动物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53