具有抗癌作用的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗癌作用的嘧啶衍生物，属于化学医药领域。本发明专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。生物学实验表明，该系列化合物对组蛋白精氨酸去甲基化酶表现出良好的抑制效果，部分化合物的IC

Pyrimidine derivatives with anticancer effect

【技术实现步骤摘要】
具有抗癌作用的嘧啶衍生物
本专利技术涉及具有抗癌作用的嘧啶衍生物，属于化学医药领域。
技术介绍
表观遗传学是一门研究基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传变化的学科。与传统遗传学一样，表观遗传学通过调节生物体内基因转录的过程，进而影响人类生命生长发育有关的基础生理学功能。常见的表观遗传修饰机制主要包括：DNA修饰、组蛋白修饰、RNA修饰、染色质重塑和非编码RNA等。其中组蛋白修饰是目前研究最为广泛的表观遗传修饰机制，根据组蛋白修饰调控因子的不同，可将这些调控因子分为三个大类：写入因子(Writer)、擦除因子(Eraser)、识别因子(Reader)。组蛋白去甲基化酶是一类重要的擦除因子，主要参与调控生物体内组蛋白甲基化平衡。按照作用机制的不同，组蛋白去甲基化酶可以分为两个家族：一类是黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的赖氨酸特异性去甲基化酶，包括LSD1和LSD2；另一类是含有jumonji结构域(JmjC)的组蛋白去甲基化酶。JMJD6是一类含有JmjC结构域的组蛋白精氨酸去甲基化酶，它能够催化位于组蛋白H3上的精氨酸残基R2和组蛋白H4上的精氨酸残基R3上的甲基发生去甲基化修饰。近年来的研究表明，JMJD6的错误调控与乳腺癌、非小细胞肺癌(NCSLC)、黑色素瘤、口腔癌、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌等多种人类恶性肿瘤的发生、发展、转移、耐药有着密切关系。例如，JMJD6能够调节神经胶质瘤细胞内部转录暂停—释放过程，从而影响细胞的生存；抑制JMJD6的活性能够有效抑制神经胶质瘤细胞的增殖、转移和侵袭。2018年全球癌症统计报告显示，卵巢癌的发病率和死亡率均排在女性肿瘤发病率和死亡率的第8位。目前，临床针对卵巢癌治疗药物主要包括以下两类：(1)以顺铂、紫杉醇、吉西他滨等药物为代表的细胞毒性药物，该类药物的选择性较差，毒性较大，使用后副作用大；(2)以奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼为代表的靶向PARP抑制剂。虽然PARP抑制剂为卵巢癌的治疗提供了革命性的突破，但PARP抑制剂的耐药问题也困扰着临床卵巢癌的治疗。因此，开发高活性、低毒性且体内有效的全新靶点的小分子抑制剂，对卵巢癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的治疗提供全新的治疗手段，在临床上有着重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有抗癌作用的嘧啶衍生物。本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途：其中，R1、R2独立选自H、卤素、取代或未取代的烷基，或者，R1与R2相连形成取代或未取代的芳基；R3选自取代或未取代的芳基；R4选自H、取代或未取代的烷基，或者，R4与R3相连形成脂环。进一步地，R1、R2独立选自H、卤素、未取代的C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基，或者，R1与R2相连形成取代或未取代的5～6元芳基。优选地，R1、R2独立选自H、卤素、未取代的C1～C3烷基或卤素取代的C1～C3烷基，或者，R1与R2相连形成取代或未取代的苯基。优选地，R1、R2独立选自H或甲基，或者，R1与R2相连形成未取代的苯基。优选地，R1选自H或甲基，R2为H，或者，R1与R2相连形成未取代的苯基。进一步优选地，R1为甲基，R2为H。进一步地，R3选自取代或未取代的5～14元芳基。优选地，R3选自取代或未取代的5～6元芳基。优选地，所述芳基含有0～2个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫。优选地，R3选自取代或未取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、苯基或吡啶基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、取代或未取代的烷基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、卤素、氨基、C1～C6烷基取代的氨基、硝基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、卤素、氨基、C1～C6烷基取代的氨基、硝基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、甲基、氟、氯、氨基、二乙基氨基、硝基。优选地，R3选自：进一步优选地，R3选自：进一步地，R4选自H、取代或未取代的C1～C6烷基。优选地，R4选自H、未取代的C1～C3烷基或羟基取代的C1～C3烷基。进一步优选地，R4选自H或-CH2OH。进一步地，R4与R3相连形成5～6元脂环。优选地，R4与R3相连形成5元脂环。进一步优选地，R4与R3相连形成进一步地，R4为H。进一步地，所述化合物选自：进一步地，所述癌症为卵巢癌或胰腺癌。进一步地，所述药物是组蛋白去甲基化酶抑制剂类药物。优选地，所述药物是组蛋白精氨酸去甲基化酶JMJD6抑制剂类药物。进一步地，所述药物是以所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。优选地，所述制剂为口服制剂或注射制剂。术语定义：本专利技术提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“芳基”是指在芳族环系中包含或不包含杂原子的4n+2芳族环系的基团，其中，杂原子选自氮、氧和/或硫。术语“脂环”是指饱和或部分不饱和的环状烃基基团。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途：/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途：



其中，R1、R2独立选自H、卤素、取代或未取代的烷基，或者，R1与R2相连形成取代或未取代的芳基；
R3选自取代或未取代的芳基；
R4选自H、取代或未取代的烷基，或者，R4与R3相连形成脂环。


2.如权利要求1所述的用途，其特征是：
R1、R2独立选自H、卤素、未取代的C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基，或者，R1与R2相连形成取代或未取代的5～6元芳基；
优选地，R1、R2独立选自H、卤素、未取代的C1～C3烷基或卤素取代的C1～C3烷基，或者，R1与R2相连形成取代或未取代的苯基；
优选地，R1、R2独立选自H或甲基，或者，R1与R2相连形成未取代的苯基；
优选地，R1选自H或甲基，R2为H，或者，R1与R2相连形成未取代的苯基；
进一步优选地，R1为甲基，R2为H。


3.如权利要求1或2所述的用途，其特征是：
R3选自取代或未取代的5～14元芳基；
优选地，R3选自取代或未取代的5～6元芳基；
优选地，所述芳基含有0～2个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫；
优选地，R3选自取代或未取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、苯基或吡啶基；
优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、取代或未取代的烷基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基；
优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、卤素、氨基、C1～C6烷基取代的氨基、硝基...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏霞蔚，杨胜勇，魏于全，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51