一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。发明专利技术人研究发现，ZINC65387069具有较强的激酶抑制活性，水溶性相对较高，极性表面积较低，分子量和分子体积较小。ZINC65387069处理后的结直肠癌细胞BRAF蛋白磷酸化水平明显受到抑制。通过检测ZINC65387069对结直肠癌细胞迁移、细胞凋亡、细胞骨架的影响发现，ZINC65387069具有抑制细胞迁移，破坏细胞骨架，促进细胞凋亡的作用。ZINC65387069结构简单，分子量小等特点有望作为先导化合物进行进一步的结构优化，进而开发出更为有效的抗肿瘤药物。

Application of a compound in the preparation of antitumor drugs

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及化合物的新应用，特别涉及ZINC65387069的新应用，具体涉及ZINC65387069在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症(恶性肿瘤)是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。癌症会快速产生异常细胞，这些细胞超越其固有边界生长并可侵袭身体的临近部位和扩散到其它器官。后者被称之为转移，转移是癌症导致死亡的重要原因之一。因此，癌症是全世界人类的一个主要死因，在2015年共造成880万例死亡。最为常见的癌症类型为：肺癌(169万例死亡)、肝癌(78.8万例死亡)、结肠直肠癌(77.4万例死亡)、胃癌(75.4万例死亡)、乳腺癌(57.1万例死亡)。开发出有效的抗癌药物有着非常重要的意义。磷酸化是蛋白质常见的翻译后修饰，也是细胞信号转导的关键步骤，催化蛋白质磷酸化的主要驱动因素是蛋白激酶。每个蛋白激酶都有一个结构相似的催化结构域，在蛋白结合以及磷酸化过程中起着重要作用，有的小分子化合物与催化结构域具有较强的亲和力，能够降低蛋白的磷酸化效应，进而使蛋白激酶受到抑制。由于许多蛋白激酶与癌症的发生发展密切相关，因此蛋白激酶抑制剂成为了肿瘤治疗强有力的工具。蛋白激酶一般可分为酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶和双特异性激酶。其中酪氨酸激酶(PTK)通过将磷酸基团从ATP转移至氨基酸残基来调节蛋白质的磷酸化，在许多肿瘤中，PTK常出现突变、扩增、异常表达，因此也常作为肿瘤治疗的关键药物靶点。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)简称替尼类药物，是一类能够抑制酪氨酸激酶的小分子化合物。TKI能够与ATP竞争PTK的ATP结合位点，降低酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤的发生，发展及转移。由于TKI具有高选择性、高效性、低毒性等优点，在多种肿瘤的治疗中均起着重要作用。例如Imatinib在慢性粒细胞性白血病(CML)，Gefitinib在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中均有着显著的疗效。另外，由于PTK与肿瘤微环境的失调有关，因此TKI除了能够直接作用于癌细胞，还能够针对肿瘤微环境组分发挥抑癌的作用。BRAF蛋白是结直肠癌发展和转移中的关键蛋白之一，有研究表明，BRAF突变是晚期结直肠癌的重要预后因素，与肝转移患者的预后不良相关，同时BRAF突变的结直肠癌患者也常发生腋窝淋巴结转移。另外，BRAF抑制剂能够诱导BRAF突变的结直肠癌细胞增加细胞间接触并诱导分化。化疗是治疗晚期癌症的主要手段之一，传统的细胞毒药物虽然对肿瘤细胞有着较好的杀伤作用，但是由于这些药物选择性差，毒副作用强，易产生耐药性等特点使得在临床应用中受到了很大的限制。而针对肿瘤细胞内异常信号靶点的特异性抗肿瘤药物，则能够在肿瘤的治疗过程中达到高选择性，低毒性的治疗效果。现有的结直肠癌靶向治疗药物很少，而且只针对了少数的几个传统药物靶点例如EGFR、VEGF、BRAF等。小分子化合物ZINC65387069(ZINC数据库ID，http://zinc.docking.org/substances/ZINC000065387069/)为化合物库中的现有化合物，其结构式如下：迄今，未有研究公开ZINC65387069具有何种活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供化合物ZINC65387069及其衍生物的新应用。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一个方面，提供：ZINC65387069及其药学上可接受的衍生物在制备治疗或改善疾病组合物中的应用，所述疾病可因蛋白激酶磷酸化被抑制而被治疗或改善。在一些实例中，所述药学上可接受的衍生物可在体内代谢为ZINC65387069。在一些实例中，所述药学上可接受的衍生物为ZINC65387069的药用盐、药用酯、药用醚、药用酰胺、糖基化物、溶剂化物、共晶。在一些实例中，所述蛋白激酶为BRAF蛋白、CDK2蛋白、ABL1蛋白、MET蛋白、ERBB2蛋白。在一些实例中，所述疾病选自结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、慢性粒细胞白血病。在一些实例中，所述组合物为口服剂、注射剂、吸入剂、灌肠剂、栓剂。在一些实例中，所述组合物中还添加有至少一种对肿瘤有治疗作用的化合物或制剂。在一些实例中，所述药学上可接受的衍生物可在消化道内代谢为ZINC65387069。本专利技术的第二个方面，提供：ZINC65387069及其药学上可接受的衍生物在制备实验室用蛋白激酶磷酸化抑制剂中的应用。在一些实例中，所述药学上可接受的衍生物为ZINC65387069的药用盐、药用酯、药用醚、药用酰胺、糖基化物、溶剂化物、共晶。在一些实例中，所述蛋白激酶为BRAF蛋白、CDK2蛋白、ABL1蛋白、MET蛋白、ERBB2蛋白。本专利技术的有益效果是：专利技术人研究发现，ZINC65387069具有较强的激酶抑制活性，水溶性相对较高，极性表面积较低，分子量和分子体积较小。ZINC65387069处理后的结直肠癌细胞BRAF蛋白磷酸化水平明显受到抑制。通过检测ZINC65387069对结直肠癌细胞迁移、细胞凋亡、细胞骨架的影响发现，ZINC65387069具有抑制细胞迁移，破坏细胞骨架，促进细胞凋亡的作用。ZINC65387069结构简单，分子量小等特点有望作为先导化合物进行进一步的结构优化，进而开发出更为有效的抗肿瘤药物。附图说明图1是ZINC65387069与12种TKI的激酶抑制活性及分子性质比较结果；图2是ZINC65387069对结直肠癌细胞迁移能力的影响；图3是不同浓度的ZINC65387069对磷酸化的BRAF蛋白以及凋亡蛋白表达的影响；图4是不同浓度的ZINC65387069对结直肠癌细胞凋亡水平的影响；图5是不同浓度的ZINC65387069对结直肠癌细胞微管骨架的影响。具体实施方式ZINC65387069的靶蛋白分析为了明确化合物ZINC65387069的靶向结合蛋白，专利技术人通过DRAR-CPI、PharmMapper、ROCS、SwissTargetPrediction这4种工具预测能够与ZINC65387069结合的靶蛋白。ZINC65387069的分子性质分析专利技术人通过Molinspiration工具分析ZINC65387069的激酶抑制活性以及各类分子性质，包括脂水分配系数(miLogP)、极性表面积(TPSA)、分子量、分子体积等信息。ZINC65387069抗结直肠癌的实验验证为了进一步明确ZINC65387069对结直肠癌的抑制效率，专利技术人通过以下实验验证ZINC65387069对结直肠癌细胞迁移、细胞凋亡、细胞骨架以及BRAF蛋白磷酸化的影响。1.5.1细胞培养人类结直肠癌细胞株HCT116及RKO为南方医科大学病理实验室自存(购买自ATCC-AmericanTypeCultureCollection)，使用含10％胎牛血清本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.ZINC65387069及其药学上可接受的衍生物在制备治疗或改善疾病组合物中的应用，所述疾病可因蛋白激酶磷酸化被抑制而被治疗或改善。/n

【技术特征摘要】
1.ZINC65387069及其药学上可接受的衍生物在制备治疗或改善疾病组合物中的应用，所述疾病可因蛋白激酶磷酸化被抑制而被治疗或改善。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的衍生物可在体内代谢为ZINC65387069。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的衍生物为ZINC65387069的药用盐、药用酯、药用醚、药用酰胺、糖基化物、溶剂化物、共晶。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述蛋白激酶为BRAF蛋白、CDK2蛋白、ABL1蛋白、MET蛋白、ERBB2蛋白。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述疾病选自结直肠癌、乳腺癌、非小...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐鲁，张颖，丁彦青，韩悦，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44