Rho相关含卷曲螺旋蛋白激酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Rho相关含卷曲螺旋蛋白激酶的抑制剂
本专利技术涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。
技术介绍
Rho相关含卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)为丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员。已经鉴别出了两种同工型ROCK1和ROCK2。这两种同工型均由RhoGTPase的GTP结合形式激活，并且在被激活时磷酸化多种下游底物。ROCK在许多细胞过程中都起着重要作用，所述细胞过程包括平滑肌细胞收缩、细胞增殖、粘附和迁移。正因如此，ROCK抑制剂在多种病理病状中具有潜在的治疗适用性，所述病理病状包括例如哮喘、癌症、勃起功能障碍、青光眼、胰岛素抵抗、肾衰竭、肺动脉高压、神经元变性和骨质疏松症。纤维化通过纤维状细胞外基质(ECM)组分(诸如胶原蛋白和纤连蛋白)在受损组织中的过度积累来定义，并且最终导致永久性瘢痕形成、如特发性肺纤维化(IPF)所见的器官衰竭、终末期肝病、肾病和心力衰竭(Julian和Olson,2014)。现在，无论组织类型和病因如何，器官纤维化都被认为是对组织损伤的异常伤口愈合反应的最终病理结果。最初的或反复的损伤发生在最外层的上皮细胞上，这触发伤口愈合反应。所有纤维化疾病的共同特征是产生ECM的成纤维细胞的激活，这是主导纤维化组织重塑和正常伤口愈合的关键细胞类型。与受控伤口愈合不同，在受控伤口愈合中，肌成纤维细胞在愈合过程后发生细胞凋亡，肌成纤维细胞对纤维化中的细胞凋亡产生抵抗并过度产生细胞外基质。再加上过度的ECM沉积和增加的胶原蛋白基质的交联，使ECM在纤维化组织中更加刚性。通过建立被称为机械转导的反馈回路，基质硬度的增加已被认为是疾病进展的积极参与者(Moraes,2015)。促纤维化细胞通过表现出更硬的细胞骨架特征而对不断增加的细胞外机械力做出反应，并因此将其细胞内信号级联朝着易患疾病的方向改变。ROCK激酶，作为小GTPaseRho的主要效应蛋白，是细胞骨架和肌动球蛋白收缩性的关键调控因子。激活后，ROCK磷酸化多种下游底物，包括肌球蛋白轻链(MLC，在苏氨酸18和丝氨酸19处)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MYPT1，在苏氨酸853处)，以驱动球状G肌动蛋白聚合成丝状F肌动蛋白并且装配肌动球蛋白收缩机构。ROCK是机械转导信号传导的关键调控因子，并且参与组织纤维化反应的细胞，即上皮细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞，从根本上由ROCK活性调控。因此，ROCK抑制剂(“ROCKi”)可以在纤维化疾病中具有治疗效用。
技术实现思路
根据本专利技术的化合物包括具有式I的那些：其中：R1选自由以下结构组成的组：R5选自H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；A1、A2、A3和A4各自独立地选自N、C-Ra和CH，其中A1、A2、A3和A4中的N的最大数目为3；B选自由以下组成的组：NH、O和S；D1、D2、D3、D4和D5各自独立地选自N、C-Ra和CH；其中D1、D2、D3、D4和D5中的N的最大数目为3；E1、E2、E3和E4各自独立地选自N、C-Ra和CH，其中E1、E2、E3和E4中的N的最大数目为2；G1和G2各自独立地选自NH、CH-Ra和CH2；J1和J2各自独立地选自N和CH，L1和L2各自独立地选自N和CH，每个Ra独立地选自由以下组成的组：低级烷基、卤代基和氨基；R2选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；R3选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；可替代地，R2和R3一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-C(＝O)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；R4选自由以下结构组成的组：X1选自由以下组成的组：O、NH和CHR6；每个R6独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个R6取代基可一起形成氧代基团(即，＝O)，或C3至C7螺环基团；并且另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个R6取代基可一起形成环，其中当两个R6基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。每个R7独立地选自H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；每个R8独立地选自H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；每个R9独立地选自H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；每个R10独立地选自H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；X2选自CH2、CHR8、O、NH和N-(低级烷基)；X3选自CH、CR9和N；每个R独立地选自H和低级烷基；每个R'独立地选自H、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；a选自0至3；b选自0至2；c选自0至2；d选自0至2；e选自0至2；每个f独立地为1至3；每个g独立地为2或3；n选自0至4；m选自1至3；p选自1至3；q选自0至3；r选自0至3；其中q和r不同时被选择为0；s选自0至3；t选自0至3；其中s和t不同时被选择为0；v选自0至3；并且w选自0至3。本专利技术包括药物组合物，其包含本专利技术的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术包括组合物，其包含本专利技术的大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 US 62/5536191.一种具有式I的化合物：



其中：
R1选自由以下结构组成的组：



R5选自H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
A1、A2、A3和A4各自独立地选自N、C-Ra和CH，其中A1、A2、A3和A4中的N的最大数目为3；
B选自由以下组成的组：NH、O和S；
D1、D2、D3、D4和D5各自独立地选自N、C-Ra和CH；其中D1、D2、D3、D4和D5中的N的最大数目为3；
E1、E2、E3和E4各自独立地选自N、C-Ra和CH，其中E1、E2、E3和E4中的N的最大数目为2；
G1和G2各自独立地选自NH、CH-Ra和CH2；
J1和J2各自独立地选自N和CH，
L1和L2各自独立地选自N和CH，
每个Ra独立地选自由以下组成的组：低级烷基、卤代基和氨基；
R2选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
R3选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
可替代地，R2和R3一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-C(＝O)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；
R4选自由以下结构组成的组：



X1选自由以下组成的组：O、NH和CHR6；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个R6取代基可一起形成氧代基团(即，＝O)，或C3至C7螺环基团；并且
另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。
每个R7独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
X2选自CH2、CHR8、O、NH和N-(低级烷基)；
X3选自CH、CR9和N；
每个R独立地选自H和低级烷基；
每个R'独立地选自H、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
a选自0至3；
b选自0至2；
c选自0至2；
d选自0至2；
e选自0至2；
每个f独立地为1至3；
每个g独立地为2或3；
n选自0至4；
m选自1至3；
p选自1至3；
q选自0至3；
r选自0至3；
其中q和r不同时被选择为0；
s选自0至3；
t选自0至3；
其中s和t不同时被选择为0；
v选自0至3；并且
w选自0至3。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：



其中：
R1选自由以下结构组成的组：



R5选自H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
A1和A3各自独立地选自N和CH；
D1、D2、D3、D4和D5各自独立地选自N和CH；其中D1、D2、D3、D4和D5中的N的最大数目为3；
R2选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
R3选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
可替代地，R2和R3一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-C(＝O)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；
R4选自由以下结构组成的组：



X1选自由以下组成的组：O、NH和CHR6；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个R6取代基可一起形成氧代基团(即，＝O)，或C3至C7螺环基团；并且
另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。
每个R7独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
X2选自CH2、CHR8、O、NH和N-(低级烷基)；
X3选自CH和N；
每个R独立地选自H和低级烷基；
每个R'独立地选自H、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
a选自0至3；
b选自0至2；
c选自0至2；
d选自0至2；
e选自0至2；
每个f独立地为1至3；
每个g独立地为2或3；
n选自0至4；
m选自1至3；
p选自1至3；
q选自0至3；
r选自0至3；
其中q和r不同时被选择为0；
s选自0至3；
t选自0至3；
其中s和t不同时被选择为0；
v选自0至3；并且
w选自0至3。


3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：



其中：
R1选自由以下结构组成的组：



其中
R5选自H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
A1和A3各自独立地选自N和CH；
D2和D3各自独立地选自N和CH；其中D2和D3中的至少一个是N；
R2选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
R3选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
可替代地，R2和R3一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-C(＝O)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；
R4选自由以下结构组成的组：



X1选自由以下组成的组：O、NH和CHR6；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个R6取代基可一起形成氧代基团(即，＝O)，或C3至C7螺环基团；并且
另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。
每个R7独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
X2选自CH2、CHR8、O、NH和N-(低级烷基)；
X3选自CH和N；
每个R独立地选自H和低级烷基；
每个R'独立地选自H、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
a选自0至3；
b选自0至2；
c选自0至2；
d选自0至2；
e选自0至2；
每个f独立地为1至3；
每个g独立地为2或3；
n选自0至4；
m选自1至3；
p选自1至3；
q选自0至3；
r选自0至3；
其中q和r不同时被选择为0；
s选自0至3；
t选自0至3；
其中s和t不同时被选择为0；
v选自0至3；并且
w选自0至3。


4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：



R5选自H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
L1和L2各自独立地选自N和CH；
R2选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
R3选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、低级烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
可替代地，R2和R3一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-C(＝O)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；
R4选自由以下结构组成的组：



X1选自由以下组成的组：O、NH和CHR6；
每个R6独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、低级烷基、C3-C6环状烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基和羧基；
另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个R6取代基可一起形成氧代基团(即，＝O)，或C3至C7螺环基团；并且
另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。
每个R7独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
每个R10独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-NRR'、-C(＝O)-NRR'、-C(＝O)-OR、氰基、氧代基、C1-C3全氟烷基和C1-C3全氟烷氧基；
X2选自CH2、CHR8、O、NH和N-(低级烷基)；
X3选自CH、CR9和N；
每个R独立地选自H和低级烷基；
每个R'独立地选自H、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
a选自0至3；
b选自0至2；
c选自0至2；
d选自0至2；
e选自0至2；
每个f独立地为1至3；
每个g独立地为2或3；
n选自0至4；
m选自1至3；
p选自1至3；
q选自0至3；
r选自0至3；
其中q和r不同时被选择为0；
s选自0至3；
t选自0至3；
其中s和t不同时被选择为0；
v选自0至3；并且
w选自0至3。


5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IIa：



其中：
R2选自由以下组成的组：H、卤代基、羟基、-NRR'、-(CH2)fNRR'、-O-(CH2)gNRR'、-C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：E斯库卡斯，KG刘，JI金，MV波于罗夫斯基，莫日根，
申请(专利权)人：卡德门企业有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US