【技术实现步骤摘要】
RHO激酶抑制剂
[0001]本申请是申请日为2013年10月7日、申请号为201380063599.7、专利技术名称为“RHO激酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
专利
[0002]本专利技术涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求2012年10月5日提交的美国申请第61/710,373号以及2013年6月27日提交的美国申请第61/840,288号的优先权,通过引用将其全部内容并入本文。
[0005]专利技术背景
[0006]Rho相关的蛋白激酶(ROCK)是细胞骨架动力学和细胞运动的关键细胞内介质。Rho激酶通过磷酸化介导了RhoA的许多下游靶,包括例如肌球蛋白轻链,结合亚基和LIM
‑
激酶2的肌球蛋白轻链磷酸酶。这些底物介导了肌动蛋白丝组织和收缩力。在平滑肌细胞中,Rho激酶介导了钙致敏和平滑肌收缩。Rho激酶的抑制阻断了5
‑
HT和苯肾上腺素激动剂诱导的肌肉收缩。当被引入至非平滑肌细胞中时,Rho激酶诱导了应激纤维形成并且对于通过RhoA介导的细胞转化是必需的。Rho激酶参与了多个细胞过程,包括但不限于细胞粘附、细胞运动和迁移、生长控制、细胞收缩和胞质分裂。Rho激酶还参与Na/H交换转运系统活化、应激纤维形成、内收蛋白活化和诸如血管收缩、支气管平滑肌收缩、血管平滑肌和内皮细胞增殖、血小板聚集和其他的生理过程中。
[00 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式XVI化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;R2选自H和卤素;每个R3和R4独立地选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、
‑
NR
31
‑
(CH2)
a
NR
33
R
34
、
‑
NR
31
‑
(CH2)
a
OR3、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
33
和R
34
独立地选自由H和C1‑
C8烷基组成的组;a选自0至6;R5选自H和C1‑
C6烷基;R6选自由H、卤素和C1‑
C6烷基组成的组。2.一种式XVII化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:X选自由
‑
NH
‑
C(=O)
‑
CHR
13
R
14
;
‑
NH
‑
C(=O)
‑
(CH2)
b
‑
NR
13
R
14
;
‑
C(=O)
‑
NR
13
R
14
组成的组;R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、芳基、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;每个R3和R4独立地选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;a选自0至6;b选自0至1。3.一种式XVIII化合物:或其药学上可接受的盐,其中:每个R3和R4独立地选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多
达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;a选自0至6;R
15
选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
C(=O)
‑
O
‑
C(R)
331
、C1‑
C3全氟烷基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;x选自1至3;y选自0至3;z选自0至3;其中独立地选择y或z并且其中之一至少为1。4.一种式XIX化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;Y选自由S、CH2和
‑
CR
31
R
32
‑
组成的组R2选自H和卤素;每个R3和R4独立地选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、
‑
NR
31
‑
(CH2)
a
NR
33
R
34
、
‑
NR
31
‑
(CH2)
a
OR
33
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、卤素、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;
或R
31
和R
32
可以合起来一起形成三至十二元环烷基或具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
33
和R
34
独立地选自由H和C1‑
C8烷基组成的组;a选自0至6。5.一种式XX化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;R4选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R5选自H和C1‑
C6烷基。6.一种式XXI化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;R4选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;a选自0至6。7.一种式XXII化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷
基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;R3是H;R4选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;a选自0至6。8.一种式XXIII化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;x选自0至1;R2选自由环己基吡啶、1H
‑
吡唑和吡啶组成的组;
X选自N或CR3;Y选自N或CR3;Z选自N或CR4;其中X、Y、Z中的至少一个为N;R4选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、
‑
NR
31
‑
(CH2)
a
NR
33
R
34
、
‑
NR
31
‑
(CH2)
a
OR
33
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;a选自0至6;Q选自基团NR5和O;R5选自H和C1‑
C6烷基。9.一种式XXIV化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
12
选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、氨基、NR
31
R
32
、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;x选自0至2;每个R3和R4独立地选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基
的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、C3‑
C7环烷基和C3‑
C7环烷基
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;a选自1至6。10.一种式XXV化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R
13
和R
14
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、杂芳基、C3‑
C7环烷基、包含多达3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环组成的组,其中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烷氧基、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;或R
13
和R
14
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、氧代、
‑
OH、
‑
NH2、CN和C1‑
C3全氟烷基的取代基取代;x选自0至3;R
15
选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、芳基、杂芳基、杂环和C3‑
C7环烷基组成的组;每个R3和R4独立地选自由H、C1‑
C8烷基、
‑
CN、卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NR
31
R
32
、C1‑
C3全氟烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
NR
31
R
32
、芳基、C3‑
C7环烷基、具有多达3个杂原子的三至十二元杂环组成的组,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;R
31
和R
32
独立地选自由H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)组成的组;或R
31
和R
32
可以合起来一起形成具有多达3个杂原子的三至十二元杂环,其任选地被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代;a选自1至6。11.一种药物组合物,其包含如...
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