对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种对野生型细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：该厄洛替尼衍生物具有结构其中n为1或2，其中n为1或2，R1和R2和R3和R4为不同的取代基。本发明专利技术以3,4

【技术实现步骤摘要】
对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于具有抗肿瘤活性药物的合成
，具体涉及一种对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]厄洛替尼(Erlotinib)又名特罗凯(Tarceva)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同研发，由Roche(瑞士罗氏)制药厂生产的首个表皮生长因子络氨酸激酶的选择性抑制剂。此药在我国、美国、欧洲分别于2006年4月、2004年11月以及2005年9月通过审批上市。同时，在2005年批准盐酸厄洛替尼与吉西他滨联用来治疗胰腺癌，是近年来首个被批准用于胰腺癌晚期治疗的药物。目前主要适用于在经过两个或者两个以上化疗方案失败后的，转移的非小细胞肺癌或者局部晚期的二、三线治疗；厄洛替尼含有喹唑啉骨架。在天然生物碱中存在喹唑啉衍生物，在药物化学中喹唑啉骨架也是重要的结构，许多含有喹唑啉结构的化合物表现出良好的抗癌、抗菌、消炎等作用。1,2,3
‑
三氮唑是一种重要的农药、医药药效基团，具有良好的生物兼容性和芳香性。多年来，以1,2,3
‑
三氮唑通常作为一种重要的药效基团，经过点击化学反应将不同底物的药效分子链接到一起，其经过结构改造显现出较好的效果。厄洛替尼作为一种抗癌药，已经出现了耐药性和不良反应。因此，开发具有能够抑制耐药性的肿瘤的化合物，具有良好的前景，我们和南开大学还有河南师范大学合作针对厄洛替尼进行了改造，并进行了相关活性测试。

技术实现思路

[0003]本专利技术所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于该厄洛替尼衍生物结构为：其中n为0，1或2，R1和R2和R3和R4为不同的取代基。
[0004]本专利技术所述的的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：
[0005](1)：把一定量的3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室温条件下搅拌均匀后加入N
‑
碘代丁二酰亚胺，然后在室温反应至原料反应完全，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯；所诉的3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯与N
‑
碘代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.1～2。
[0006](2)：在带有分水器的密闭的反应瓶中，把一定量的6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯和三(三苯基膦)氯化钴和1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯和碳酸铯加入到无水甲苯中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换三次气体，然后缓慢升温至回流，回流搅拌反应一段时间后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷和碘化钾的甲苯溶液，滴加完后升温至70℃，保持该温度反应一段时间可以明显观察到反应液的颜色加深，由此可以判断苯环上的碘被置换，通过观察反应液颜色固定后升温至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸铵的水溶液，甲苯回流进入分水器与水混合，通过分水器缓慢向反应液中滴加混合液，再通过回流体系不断循环，持续反应一段时间后降至室温，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后在丙酮中重结晶，以此进一步除去碘引入的颜色，然后再次过滤，收集滤饼烘干后得到4,5
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)
‑
2氨基苯甲酸乙酯盐酸盐；所诉的6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷与碘化钾与氨基磺酸铵的投料量摩尔比为1:1.2:0.1:1.5。
[0007](3)：把一定量的4,5
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)
‑
2胺基苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺中，在室温条件下搅拌均匀后再加入溶有甲酸铵的甲酰胺溶液，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应至原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后加入水，分出有机相，浓缩后得到6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
酮；所诉的4,5
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)
‑
2胺基苯甲酸乙酯盐酸盐与酸铵的投料量摩尔比为1:3；所诉的反应温度为130～160℃。
[0008](4)：把一定量的6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
酮和N,N
‑
二甲基甲酰胺加入到二氯亚砜中，缓慢升温至回流，反应结束后，真空蒸除未反应完的二氯亚砜，然后在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
氯。
[0009](5)：把一定量的6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
氯加入异丙醇中，在室温条件下搅拌均匀，然后加入间氨基苯乙炔，再次搅拌均匀，加热回流，反应一段时间后冷却至室温，有大量固体生成，抽滤后烘干得到厄洛替尼。
[0010](6)：把一定量的厄洛替尼和叠氮化合物加入叔丁醇，水和四氢呋喃的溶液中，再加入一定量的五水硫酸铜和抗坏血酸钠，然后加热至70℃反应至监控厄洛替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品；所诉的厄洛替尼与叠氮化合物与五水硫酸铜与抗坏血酸钠的投料量质量比为2:2:1:2。
[0011]本专利技术所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于制备过程中的反应方程式为：
[0012][0013]本专利技术所述的厄洛替尼衍生物在制备治疗或预防肺癌药物中的应用。
[0014]本专利技术的技术优势：
[0015]1，本专利技术得到了一系列结构新颖的厄洛替尼
‑
1,2,3
‑
三氮唑类化合物；
[0016]2，该类化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3
‑
三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性的抑制IDO1酶活，进而提高T细胞的释放，可以杀灭耐药性肿瘤细胞；
[0017]3，该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对食管癌细胞也具有抑制作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法，其特征在于该厄洛替尼衍生物的结构式为：其中n为0，1或2，R1和R2和R3和R4为不同的取代基。2.根据权利要求1所述的一种对野生型肺癌肿瘤具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物，其特征在于该厄洛替尼衍生物的具体制备步骤为：(1)由3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯经碘化反应得到6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯；(2)、6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯氨基取代得到4,5
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)
‑
2氨基苯甲酸乙酯盐酸盐；(3)、4,5
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)
‑
2氨基苯甲酸乙酯盐酸盐经环合得到6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
酮；(4)、6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
酮氯化得到6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
氯；(5)、6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉
‑4‑
氯取代得到厄洛替尼；(6)、厄洛替尼与叠氮类化合物反应得到目标化合物。3.根据权利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：把一定量的3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在室温条件下搅拌均匀后加入N
‑
碘代丁二酰亚胺，然后在室温反应至原料反应完全，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯；所诉的3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯与N
‑
碘代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.1～2。4.根据权利要求1所述的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：在带有分水器的密闭的反应瓶中，把一定量的6
‑
碘
‑
3,4
‑
二(2
‑
甲氧基乙养基)苯甲酸乙酯和三(三苯基膦)氯化钴和1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯和碳酸铯加入到无水甲苯中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换三次气体，然后缓慢升温至回流，回流搅拌反应一段时间后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷和碘化钾的甲苯溶液，滴加完后升温至70℃，保持该温度反应一段时间可以...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：侯延生，
类型：发明
国别省市：