Abl酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Abl酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。本发明专利技术还公开了Abl酪氨酸激酶抑制剂在制备冠状病毒抑制剂或制备抑制冠状病毒增殖的产品中的应用。本发明专利技术为包括格列卫、达希纳、施达赛等在内的Abl酪氨酸激酶抑制剂开辟了新适应症，由于其是FDA已批准上市用于治疗费城染色体阳性的粒系/淋巴系白血病的靶向小分子药物，已经完成了全面的安全性评价，所以可迅速用于COVID‑19临床试验治疗。Abl酪氨酸激酶抑制剂有望为COVID‑19疫情及其它冠状病毒所致疾病提供候选药物，对治疗SARS‑CoV‑2冠状病毒及其它冠状病毒所致疾病具有重大应用价值。

【技术实现步骤摘要】
Abl酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及Abl酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。
技术介绍
SARS-CoV-2是正链RNA病毒，其核酸序列与SARS-CoV有79.5％一致性，而与蝙蝠冠状病毒BatCoVRaTG13株的一致性高达96.2％。SARS-CoV-2的受体结合蛋白S与其它SARS样冠状病毒的一致性为75％，而与RaTG13株的一致性达93.1％。在病毒受体方面，与SARS-CoV相同，SARS-CoV-2可利用除小鼠外的多种属ACE2(包括人、中国菊头蝠、果子狸和猪)作为其细胞受体，但不能利用氨基肽酶N和二肽酶DPP4作为受体。SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2均属于β冠状病毒属，外覆包膜，因棘突蛋白呈现皇冠状而得名。其基因组大小约30kb，表达4个结构蛋白和数个非结构蛋白。结构蛋白包括表面棘突(S)蛋白，包膜(E)蛋白，膜(M)蛋白，核衣壳(N)蛋白。冠状病毒具有相似的细胞内增殖过程，包括病毒颗粒侵入、病毒RNA复制和转录、病毒蛋白翻译、内质网-高尔基体内的病毒组装及病毒颗粒释放。其中，侵入过程又会经历病毒颗粒与细胞表面受体结合、受体介导的内吞、经内体运输以及蛋白酶依赖的S蛋白裂解，最终导致病毒胞膜与内体膜融合，进而将病毒颗粒释放入最终目的地胞质。已证实，SARS-CoV和SARS-CoV-2的细胞受体均为ACE2，SARS-CoV包膜与内体膜融合依赖蛋白酶cathepsinL；MERS-CoV的受体为DPP4，其包膜与内体膜融合依赖蛋白酶furin。格列卫(又名Imatinib或STI571，NovartisPharmaceuticals，2013年专利到期)是世界上第一个获批的小分子靶向抗癌药，主要作用靶点是Abl酪氨酸激酶，以及c-Kit、PDGFR等受体酪氨酸激酶。该药2001年5月上市后，对慢性粒细胞性白血病的治疗有效率超过94％，患者的存活率从2001年的30％上升到了2018年的85％，对不能切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤有效率也高达67％。格列卫用药安全性好，患者长年服用可耐受。达希纳(又名Nilotinib或AMN107，NovartisPharmaceuticals，2023年专利到期)是第二代Abl酪氨酸激酶抑制剂靶向药物，主要用于对格列卫产生耐药的或者不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病。此外，一种活性更高的激酶抑制剂施达赛(又名Dasatinib，百时美施贵宝，2020年专利到期)可同时抑制Abl和Src激酶。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供Abl酪氨酸激酶抑制剂在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的产品中的应用。为了实现上述目的，本专利技术首先保护Abl酪氨酸激酶抑制剂的新用途。本专利技术保护Abl酪氨酸激酶抑制剂在如下X1)-X5)中任一种应用：X1)制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的产品；X2)制备预防和/或治疗冠状病毒感染的产品；X3)制备冠状病毒抑制剂；X4)制备抑制冠状病毒增殖的产品；X5)制备抑制冠状病毒产生细胞病变效应的产品。为了实现上述目的，本专利技术还保护一种产品或冠状病毒抑制剂，其活性成分为Abl酪氨酸激酶抑制剂；所述产品功能为如下Y1)-Y4)中任一种：Y1)预防和/或治疗冠状病毒所致疾病；Y2)预防和/或治疗冠状病毒感染；Y3)抑制冠状病毒增殖；Y4)抑制冠状病毒产生细胞病变效应。上述任一所述应用或产品中，所述冠状病毒为β冠状病毒属病毒，包括但不限于SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV等人感染冠状病毒。在本专利技术的一个具体实施例中，所述冠状病毒为SARS-CoV-2。上述任一所述应用或产品中，所述冠状病毒所致疾病包括但不限于SARS-CoV-2导致的COVID-19和/或SARS-CoV导致的SARS和/或MERS-CoV导致的MERS等冠状病毒所致疾病。在本专利技术的一个具体实施例中，所述冠状病毒所致疾病为SARS-CoV-2导致的COVID-19(COVID-19是SARS-CoV-2病毒感染疾病的统称)，其症状包括发烧、白细胞降低、轻度/重度肺炎、呕吐、腹泻、胃肠道功能紊乱、肝肾功能异常、心脏毒性、多器官衰竭等。上述任一所述应用或产品中，所述Abl酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于达希纳(Nilotinib，尼罗替尼)和/或格列卫(ImatinibMesylate，甲磺酸伊马替尼)和/或施达赛(Dasatinib，达沙替尼)和/或一水达沙替尼(Dasatinibmonohydrate)和/或盐酸达沙替尼(Dasatinibhydrochloride)和/或雷多替尼(Radotinib，商品名Supect)和/或诺考达唑(Nocodazole)和/或巴非替尼(Bafetinib)和/或塞卡替尼(Saracatinib，AZD0530)和/或GNF-5和/或GNF-2和/或GNF-7和/或Asciminib和/或GZD824Dimesylate。在本专利技术的一个具体实施例中，所述Abl酪氨酸激酶抑制剂为达希纳(Nilotinib)。上述任一所述应用或产品中，所述产品为药物。需要的时候，在上述产品或药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体；所述载体包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。其中优选的是水溶性载体材料。此外，在上述产品或药物中还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。上述产品或药物可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。使用上述剂型可以经注射给药，包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和阴道；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜给药。本专利技术通过实验证明：Abl酪氨酸激酶抑制剂Nilotinib可抑制SARS-CoV-2冠状病毒增殖及其产生的细胞病变效应。本专利技术为包括格列卫、达希纳、施达赛等在内的Abl酪氨酸激酶抑制剂开辟了新适应症，由于其是FDA已批准上市用于治疗费城染色体阳性的粒系/淋巴系白血病的靶向小分子药物，已经完成了全面的安全性评价，所以可迅速用于COVID-19临床试验治疗。Abl酪氨酸激酶抑制剂有望为COVID-19疫情及其它冠状病毒所致疾病提供候选药物，对治疗SARS-CoV-2冠状病毒及其它冠状病毒所致疾病具有重大应用价值。附图说明图1为利用RT-PCR检测Nilotinib对SARS-CoV-2病毒的增殖抑制效应。Control为D本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.Abl酪氨酸激酶抑制剂在如下X1)-X5)中任一种应用：/nX1)制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的产品；/nX2)制备预防和/或治疗冠状病毒感染的产品；/nX3)制备冠状病毒抑制剂；/nX4)制备抑制冠状病毒增殖的产品；/nX5)制备抑制冠状病毒产生细胞病变效应的产品。/n

【技术特征摘要】
1.Abl酪氨酸激酶抑制剂在如下X1)-X5)中任一种应用：
X1)制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的产品；
X2)制备预防和/或治疗冠状病毒感染的产品；
X3)制备冠状病毒抑制剂；
X4)制备抑制冠状病毒增殖的产品；
X5)制备抑制冠状病毒产生细胞病变效应的产品。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述冠状病毒包括SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV。


3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述冠状病毒所致疾病包括SARS-CoV-2导致的COVID-19和/或SARS-CoV导致的SARS和/或MERS-CoV导致的MERS。


4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于：所述Abl酪氨酸激酶抑制剂为达希纳。


5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于：所述产品为药物。

【专利技术属性】
技术研发人员：刘萱，高婷，曹诚，靳彦文，秦成峰，刘海楠，董钦才，王广菲，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11