sGC刺激剂制造技术

本发明专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病，可以期望的是其中一氧化氮(NO)的浓度增加和/或环单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度增加。公开了多种化合物，包括式(I)的那些。

SGC stimulant

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】sGC刺激剂相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年11月8日提交的美国临时申请号62/419,086的申请日的权益，其整个内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病，期望的是其中一氧化氮(NO)的浓度增加或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度增加或二者皆增加或NO通路上调。
技术介绍
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可通过NO依赖性和NO非依赖性机制活化。响应于此活化，sGC将5’-三磷酸鸟苷(GTP)转化成二级信使环3’,5’-单磷酸鸟苷(cGMP)。增加的cGMP含量进而调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及离子通道)的活性。在体内，NO通过多种一氧化氮合酶(NOS)及通过连续还原无机硝酸盐由精氨酸和氧合成。已经确定了三种不同的NOS同种型：在活化巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；参与神经传递和长期增强效应的组成型神经元NOS(nNOS或NOSI)；及调控平滑肌松弛和血压的组成型内皮NOS(eNOS或NOSIII)。实验和临床证据表明，内源产生的NO的减小的浓度、生物利用度和/或反应性助长了多种疾病发展。NO非依赖性、血红素依赖性sGC刺激剂与其他类型的sGC调节剂相比具有若干重要的区别特征，包括其活性极大地依赖于减少的血红素辅基(prosthetichememoiety)的存在、与NO组合时的强协同酶激活和通过独立于NO直接刺激sGC来刺激cGMP的合成。苄基吲唑化合物YC-1是鉴别出的第一种sGC刺激剂。此后，开发了对sGC具有改善的效力和特异性的其他sGC刺激剂。以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物提供相比于其他目前替代疗法的显著优势，所述其他疗法靶向异常NO通路或者可以另外受益于NO通路的上调。需要研发出sGC的新型刺激剂。这些化合物可用于治疗多种疾病，其中疾病或病症是将受益于sGC刺激或受益于NO或cGMP或二者的浓度增加或其中NO通路的上调是期望的疾病或病症。能够穿过血脑屏障并穿透脑的sGC刺激剂为治疗中枢神经系统(CNS)的疾病提供了额外的益处。先前没有描述具有穿过血脑屏障所需的物理化学性质的sGC刺激剂。由于它们穿过血脑屏障的能力，本专利技术化合物可用于治疗CNS疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐,其中:环A和C构成分子的核；环A和D为杂芳基环；环C可为苯基或杂芳基环；这些环中的每个键为单键或双键，取决于取代基，使得所述环各自具有芳香特性；环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C；环C上X的每种情况独立地选自C或N；其中X的0、1或2种情况可同时为N；o为选自2、3或4的整数；各个JC为碳原子上的取代基，其独立选自氢、卤素、-CN、C1-4脂族基团、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；W为:i)不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链；或ii)环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；其中当W为环B时，n为0或选自1、2或3的整数；各个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族环；其中各个所述C1-6脂族基团和各个所述C3-8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3；各个RB独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3-8环脂族环；其中各个所述RB任选且独立取代有至多3个R3a；各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；JD1和JD4独立地选自它们连接的氮原子上的孤电子对或氢，其中JD1和JD4不同时为氢或不同时为孤电子对；JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基：-C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；JD1和JD3不能同时为氢；JD2为氢、或选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；各个RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的各个所述C1-6脂族部分、各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；RD1选自C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；各个Rf独立地选自C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；各个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中如果两个R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.08 US 62/419,0861.式I的化合物，或其药学上可接受的盐:其中环A和C构成分子的核；环A和D为杂芳基环；环C可为苯基或杂芳基环；这些环中的每个键为单键或双键，取决于取代基，使得所述环各自具有芳香特性；环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C；环C上X的每种情况独立地选自C或N；其中X的0、1或2种情况可同时为N；o为选自2、3或4的整数；各个JC为碳原子上的取代基，其独立选自氢、卤素、-CN、C1-4脂族基团、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；W为:i)不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链；或ii)环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；其中当W为环B时，n为0或选自1、2或3的整数；各个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族环；其中各个所述C1-6脂族基团和各个所述C3-8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3；各个RB独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3-8环脂族环；其中各个所述RB任选且独立取代有至多3个R3a；各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；JD1和JD4独立地选自它们连接的氮原子上的孤电子对或氢，其中JD1和JD4不同时为氢或不同时为孤电子对；JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基：-C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；JD1和JD3不能同时为氢；JD2为氢、或选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；各个RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的各个所述C1-6脂族部分、各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；RD1选自C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；各个Rf独立地选自C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；各个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中如果两个R5为氧代和-OH或氧代和–OR6，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；各个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6a、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；各个R6独立地选自氢、C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；各个R6a独立地选自C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；或者，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：GR伦尼，TC巴登，TWH李，RR伊延格，T中井，A默梅里安，L贾，K伊耶，GYJ严，PA伦豪，J琼格，P格马诺，K唐，
申请(专利权)人：塞科里昂医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US