一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水包油型复方酮康唑纳米药物，该药物的粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：酮康唑0.01％～8.0％、丁香酚0.01％～10％、丙酸氯倍他索0.001％～5.0％、表面活性剂25.0％～45.0％、助表面活性剂0～10.0％、油0.1％～25.0％、其余量为蒸馏水。该药物能够治疗顽固性皮肤真菌感染，念珠菌病、慢性皮肤粘膜念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病、副球孢子菌病，由皮肤真菌和酵母菌所致的皮肤真菌病、花斑癣及发癣，皮肤炎症和瘙痒症。该药物渗透性强，稳定性好，侵润性好，作用时间持久，效果显著，成本低且制备方法简单，便于推广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种酮康唑、丁香酚、丙酸氯倍他索的复方新剂型，具体涉及一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法。
技术介绍
目前临床上治疗皮肤病的药物主要有复方软膏，注射针剂，口服剂型，但大都只针对真菌病、螨病或湿疹，而这些疾病往往同时发病，同时治疗这些皮肤病的药物少有报道。口服剂型虽在胃酸内溶解易吸收，但吸收后分布广泛，血药浓度波动较大，会带来许多如恶心、呕吐、腹痛、头痛等不良反应，偶有肝损害及过敏反应。软膏及其他外用剂型虽然可以减轻不良反应，扩大了临床的引用范围，但存在透皮效果不理想，稳定性差，生物利用度不高的缺点，他们需要借助氮酮、DMF、DMSO等皮肤渗透促进剂增加透皮吸收效果。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的问题与不足，本专利技术的目的在于提供一种水包油型复方酮康唑纳米药物，该药物透皮吸收效果好，生物利用度高，药物稳定性高，并且溶解度高、缓释性好，治疗宠物常见主要皮肤病，治疗效果好，载药量很理想，可以满足临床需求。实现上述专利技术目的的技术方案是一种水包油型复方酮康唑纳米药物，该纳米药物的粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：酮康唑0.01％～8.0％、丁香酚0.01％～10％、丙酸氯倍他索0.001％～5.0％、表面活性剂25.0％～45.0％、助表面活性剂0～10.0％、油0.1％～25.0％、其余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本专利技术的药物中涉及的表面活性剂是非离子表面活性剂，表面活性剂主要有天然表面活性剂和合成表面活性剂，天然表面活性剂无毒，价廉，但存在批间差异，对大生产很不利，天然表面活性剂降低界面张力的能力不强。合成表面活性剂分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，离子型表面活性剂有胺或季胺盐、脂肪酸盐、脂肪醇磺酸盐等，这类表面活性剂由于溶血作用强，而且使用受到pH值的限制。非离子表面活性剂可以与多种助表面活性剂合用，而离子型表面活性剂有强亲水性，需与清油的助表面活性剂合用以增强其增容作用。非离子型表面活性剂在pH值在3～10内均适用，受离子强度、无机盐、酸、碱的影响小，本身毒性和刺激性小，能与大多数药物配伍，应用最广。HLB值在4～7的表面活性剂可制备W/O型纳米药物，HLB值在8～18的表面活性剂可制备O/W型纳米药物，考虑到纳米药物的易形成性和和稳定性，本专利技术选用的表面活性剂是HLB介于10～16之间的非离子型表面活性剂，或者与一种HLB﹤10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有聚氧乙烯蓖麻油(CremophorELHLB＝13.5)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremephorRH40HLB＝14～16)，聚氧乙烯山梨醇油酸酯(Tween-80HLB＝11)，聚氧乙烯甘油三酸酯(TagatTOHLB＝11.3)，聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯(LabrasolHLB＝14)，椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10HLB＝10)，聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire44/14HLB＝14)和山梨醇酐单硬脂酸酯(Span-80HLB＝4.3)中的一种或两种混合物。油相的选择要考虑到药物的溶解性和自乳化性，原则上油相分子体积越小，溶解力越强，油相分子链过长不能形成纳米药物。为提高主药在油相中的溶解度，增大纳米药物的形成区域，应选用短链油相。本专利技术选用2-苯乙醇、丁香酚与IPM、乙酸乙酯、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸异丙酯、豆油、橄榄油中任一种或几种混合物作为油相，也可只用2-苯乙醇与丁香酚作为油相。本专利技术可选用无水乙醇、1,2-丙二醇做助表面活性剂，本专利技术中助表面活性剂不是形成水包油型复方纳米药物的必要成分，在助表面活性剂成分为零的情况下也可形成水包油型纳米药物。本专利技术还有一个目的是提供上述复方酮康唑纳米药物的制备方法，具体包括下列步骤：1)称取酮康唑、丁香酚、丙酸氯倍他索、表面活性剂、助表面活性剂、油、蒸馏水，备用；2)将酮康唑，丙酸氯倍他索加入油中搅拌均匀，再加入助表面活性剂和丁香酚搅拌至完全溶解；3)将表面活性剂加入步骤2)制备的溶液中搅拌均匀；4)在室温下迅速搅拌步骤3)制备的溶液，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，不断搅拌体系呈透明澄清的液体即复方纳米乳药物。本专利技术用酮康唑，丙酸氯倍他索，丁香酚作为组合是因为酮康唑对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性，可治疗各种皮肤癣及皮肤念珠菌病。丙酸氯倍他索是目前临床应用的高效外用皮质类固醇中药效较强的一种，有治疗治疗皮肤炎症和瘙痒症，如神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、局限性瘙痒症等的作用，与酮康唑配合使用具有协同作用，效果比单独使用好。丁香酚具有抗菌消炎，麻醉止痛，解热降温，抗寄生虫的作用，对螨虫的杀伤力较强。三种药物配伍对宠物皮肤病具有较好的治疗效果。将三种药物制成纳米药物体系大大减小药物副作用及对皮肤的刺激性，增加了稳定性，同时达到了缓慢释放的作用，延长了药物的作用时间。本专利技术的具体使用方法：均匀喷洒或涂抹于患处皮肤表层，每日一次。与现有技术相比，复方酮康唑纳米药物有如下优点：1.制备方法简单，安全性高，便于推广。2.该组合体系稳定，澄清透明，流动性好，年度可根据需要进行调整，侵润性好，渗透能力强，能渗透进皮肤发挥药效。3.可根据其功能，制成喷雾剂和涂抹剂。4.应用范围广，不仅可用于治疗犬，猫等宠物皮肤病，还可用于兔皮肤病的治疗，为养殖业做贡献。5.该药物具有治疗临床常见的宠物真菌性，细菌性，寄生虫性皮肤病及湿疹的功能，三种药物配伍治疗较其他只针对一种病症的药物治疗更彻底。附图说明图1是本专利技术水包油型复方酮康唑纳米药物的电镜图。以下通过试验例来进一步阐述本专利技术所述药物的有益效果，这些试验例包括了本专利技术药物稳定性试验和临床药效试验。试验例1稳定性试验1)外观稳定性试验本专利技术经西北农林科技大学透射电子显微镜检测液滴直径分布在1～100nm之间，电镜照片见图1。纳米药物外观为黄色、淡黄色或无色透明液体，分散均匀，长时间室温下放置，体系透明澄清，形态稳定，无浑浊、分层、析出现象。2)离心加速试验取按实施例1的方法制得的复方纳米药物适量于离心管中，密封管口，置高速离心机中，以4000r/min的转速离心30min，复方纳米药物液仍保持澄清透明，离心管底部未发现药物析出的现象。3)光稳定性试验取适量复方纳米药物液和空白纳米药物液装入青霉素玻璃瓶内，放置于日光下照射10d，于1d，3d，5d，10d取样。结果表明，复方纳米药物液仍保持澄清透明，颜色为黄色，无变化。空白纳米药物液仍澄清透明，呈黄色，未出现分层，浑浊等不稳定现象。4)温度稳定性试验取适量该复方纳米药物分装于几个玻璃瓶中，密封后放置在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水包油型复方酮康唑纳米药物，其特征在于，该纳米药物的粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：/n酮康唑0.01％～8.0％、丁香酚0.01％～10％、丙酸氯倍他索0.001％～5.0％、表面活性剂25.0％～45.0％、助表面活性剂0～10.0％、油0.1％～25.0％、其余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；/n所述表面活性剂是Tween-80、RH40、EL40、Span-80中的任何一种或两种混合物；/n所述助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇的任意一种或几种混合物；/n所述油是2-苯乙醇与IPM、乙酸乙酯、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸异丙酯、豆油、橄榄油中任一种或几种混合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种水包油型复方酮康唑纳米药物，其特征在于，该纳米药物的粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：
酮康唑0.01％～8.0％、丁香酚0.01％～10％、丙酸氯倍他索0.001％～5.0％、表面活性剂25.0％～45.0％、助表面活性剂0～10.0％、油0.1％～25.0％、其余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；
所述表面活性剂是Tween-80、RH40、EL40、Span-80中的任何一种或两种混合物；
所述助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇的任意一种或几种混合物；
所述油是2-苯乙醇与IPM、乙酸乙酯、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸异丙酯、豆油、橄榄油中任一种或几种混合物。


2.根据权利要求1所述的水包油型复方酮康唑纳米药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料组成：
酮康唑0.1％～7.0％、丁香酚0.1％～8.0％、丙酸氯倍他索0.01％～4.0％、表面活性剂28％～42.0％、助表面活性剂1～8.0％、油1.0％～24.0％、其余量为蒸馏水，上述...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳五庆，李新平，郑寅，魏云鹏，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61