吲哚‑3‑甲醇的制备方法技术

本发明专利技术提供吲哚‑3‑甲醇的制备方法，包括如下步骤：(1)将氯化锆、环戊二烯在混合溶剂中通过二乙胺法进行反应制得了二氯二茂锆；(2)将将蒙脱土通过双巯丙氨酸进行改性处理得到改性蒙脱土；(3)将改性蒙脱土与二氯二茂锆复合，得到蒙脱土负载二氯二茂锆；(4)将改性蒙脱土与硼氢化钾复合，得到蒙脱土负载硼氢化钾；(5)将吲哚、甲苯胺在蒙脱土负载二氯二茂锆作用下发生三号位上的酰基化反应，得到吲哚‑3‑甲醛；(6)将吲哚‑3‑甲醛通过蒙脱土负载硼氢化钾还原制得吲哚‑3‑甲醇。本发明专利技术的产率较高，而且制备成本较低。

Method for preparing indole 3 methanol

The invention provides a method for producing indole 3 methanol, which comprises the following steps: (1) the zirconium chloride and cyclopentadiene in mixed solvents by two ethylamine were prepared two chloro two zirconocene; (2) the montmorillonite modified by montmorillonite modified by mercapto double alanine; (3) the modified montmorillonite and two chloro two zirconocene compound, two chloro two zirconium loaded Montmorillonite; (4) the modified montmorillonite composite with potassium borohydride, by potassium borohydride loaded Montmorillonite; (5) indole, toluene amine supported acylation reaction of three position the occurrence of two chloro two zirconocene under the action of montmorillonite, obtained 3 indole formaldehyde; (6) 3 indole formaldehyde by Montmorillonite supported potassium borohydride reduction to prepare indole 3 methanol. The invention has high yield and low preparation cost.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体领域，特别是涉及吲哚-3-甲醇的制备方法。
技术介绍
吲哚-3-甲醇是十字科蔬菜的自然食物成分，对机体许多器官的肿瘤发生具有抑制作用，对癌症也又具有一定的化学预防作用，并可使肿瘤多药耐药性逆转，因此吲哚-3-甲醇是一种重要的医药中间体。目前，吲哚-3-甲醇的制备方法大多以吲哚-3-甲醛为原料，在不同的反应体系中以不同的还原剂还原吲哚-3-甲醛而得到吲哚-3-甲醇，存在的问题是还原剂的分离难度较大，增加了制备成本；吲哚-3-甲醛的制备方法大多以吲哚、N,N-二甲基甲酰胺为原料在氧氯化磷作用下反应制成，产率一般。公开号为CN102766082A、公开日为2012.11.07、申请人为西安盟森生物技术有限公司的中国专利申请公开了“一种合成吲哚-3-甲醇的新方法”，包括如下步骤：1)准确称取吲哚3甲醛0.2mol，浓度为99％的乙醇200毫升，硼氢化钾0.2mol，室温反应3小时；2)减压至-0.8mpa，浓缩；3)加水500毫升，析出固体，即为吲哚3甲醇粗品。该专利技术采用医用酒精为溶剂，解决了苯残留超标问题，并且降低了成本。不过，该合成方法产率一般，而且溶剂医用酒精从产品中分离出来的难度较大，制备成本较高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供吲哚-3-甲醇的制备方法，该制备方法的产率较高，而且制备成本较低。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：吲哚-3-甲醇的制备方法，包括如下步骤：(1)通氮气保护下将二氯甲烷加入冰水浴中的反应瓶内，开启搅拌后加入氯化锆，然后滴加入四氢呋喃，继续搅拌1小时后加入二乙胺和环戊二烯，继续搅拌2小时后加热至45℃回流反应7小时，冷却至室温后将得到的产物抽滤，滤饼用甲酸反复洗涤后再次抽滤，将得到的滤饼用三氯甲烷重结晶得到二氯二茂锆；(2)将蒙脱土加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到蒙脱土溶液，将双巯丙氨酸加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到双巯丙氨酸溶液，将双巯丙氨酸溶液加入蒙脱土溶液中，70℃下搅拌2小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用去离子水反复洗涤，70℃下真空干燥20小时，研磨后得到改性蒙脱土；(3)将步骤(2)所得改性蒙脱土、二氯二茂锆、二甲苯加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用二甲苯反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载二氯二茂锆；(4)将步骤(2)所得改性蒙脱土、硼氢化钾、乙醇加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用乙醇反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载硼氢化钾；(5)在反应釜中加入甲苯胺，搅拌10分钟后加入步骤(3)所得蒙脱土负载二氯二茂锆，反应釜内保持在25℃，将吲哚滴加入反应釜中，滴加完成后继续搅拌1小时，然后将氢氧化钠溶液加入反应釜，继续搅拌1小时，静置2小时后将得到的产物离心过滤，用蒸馏水反复洗涤后烘干，得到吲哚-3-甲醛；(6)在反应釜中加入步骤(5)所得吲哚-3-甲醛、甲醇、步骤(4)所得蒙脱土负载硼氢化钾，加热至55℃后反应6小时，冷却至16℃后加入蒸馏水，将得到的产物离心过滤，用蒸馏水反复洗涤后烘干，得到吲哚-3-甲醇。优选地，本专利技术所述步骤(1)中，二氯甲烷、氯化锆、四氢呋喃、二乙胺、环戊二烯的质量比为2.47:1.45:3.87:1:1.02。优选地，本专利技术所述步骤(1)中，四氢呋喃的滴加时间为30分钟。优选地，本专利技术所述步骤(2)中，蒙脱土溶液的浓度为1.25g/mL，双巯丙氨酸溶液的浓度为1.6g/mL。优选地，本专利技术所述步骤(2)中，蒙脱土、双巯丙氨酸的质量比为5:2。优选地，本专利技术所述步骤(3)中，改性蒙脱土、二氯二茂锆、二甲苯的质量比为1:47:(14-15)。优选地，本专利技术所述步骤(3)中，改性蒙脱土、硼氢化钾、乙醇的质量比为1:26:(8-9)。优选地，本专利技术所述步骤(5)中，氢氧化钠溶液的质量浓度为16％，甲苯胺、蒙脱土负载二氯二茂锆、吲哚、氢氧化钠溶液的质量比为20:5:6:60。优选地，本专利技术所述步骤(5)中，吲哚的滴加时间为1小时。优选地，本专利技术所述步骤(6)中，吲哚-3-甲醛、甲醇、步骤(4)所得蒙脱土负载硼氢化钾、蒸馏水的质量比为1:18:1:5。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的制备路线是将吲哚、甲苯胺在催化剂作用下发生三号位上的酰基化反应，得到吲哚-3-甲醛，然后将其通过还原剂还原制得吲哚-3-甲醇，本专利技术使用的催化剂和还原剂均不同于现有的方法，本专利技术先是将氯化锆、环戊二烯在混合溶剂中通过二乙胺法进行反应制得了二氯二茂锆，然后将蒙脱土通过双巯丙氨酸进行改性处理得到改性蒙脱土，双巯丙氨酸有效提高了蒙脱土的吸附能力，再将改性蒙脱土分别与二氯二茂锆和硼氢化钾进行复合，得到了催化剂——蒙脱土负载二氯二茂锆和还原剂——蒙脱土负载硼氢化钾，前者的催化活性好于现有的催化剂，大大提高了产率，而且很容易分离再生，还可重复使用，因此可有效降低制备成本，后者与溶剂——甲醇可有效提高反应程度，进一步提高产量，而且很容易从产物中分离出来，可进一步降低制备成本。具体实施方式下面将结合具体实施例来详细说明本专利技术，在此本专利技术的示意性实施例以及说明用来解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。实施例1按照如下步骤合成吲哚-3-甲醇：(1)通氮气保护下将二氯甲烷加入冰水浴中的反应瓶内，开启搅拌后加入氯化锆，然后30分钟内滴加入四氢呋喃，继续搅拌1小时后加入二乙胺和环戊二烯，二氯甲烷、氯化锆、四氢呋喃、二乙胺、环戊二烯的质量比为2.47:1.45:3.87:1:1.02，继续搅拌2小时后加热至45℃回流反应7小时，冷却至室温后将得到的产物抽滤，滤饼用甲酸反复洗涤后再次抽滤，将得到的滤饼用三氯甲烷重结晶得到二氯二茂锆；(2)将蒙脱土加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到浓度为1.25g/mL的蒙脱土溶液，将双巯丙氨酸加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到浓度为1.6g/mL的双巯丙氨酸溶液，蒙脱土、双巯丙氨酸的质量比为5:2，将双巯丙氨酸溶液加入蒙脱土溶液中，70℃下搅拌2小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用去离子水反复洗涤，70℃下真空干燥20小时，研磨后得到改性蒙脱土；(3)将质量比为1:47:14的步骤(2)所得改性蒙脱土、二氯二茂锆、二甲苯加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用二甲苯反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载二氯二茂锆；(4)将质量比为1:26:8的步骤(2)所得改性蒙脱土、硼氢化钾、乙醇加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用乙醇反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载硼氢化钾；(5)在反应釜中加入甲苯胺，搅拌10分钟后加入步骤(3)所得蒙脱土负载二氯二茂锆，反应釜内保持在25℃，将吲哚1小时内滴加入反应釜中，滴加完成后继续搅拌1小时，然后将质量浓度为16％的氢氧化钠溶液加入反应釜，甲苯胺、蒙脱土负载二氯二茂锆、吲哚、氢氧化钠溶液的质量比为20:5:6:60，继续搅拌1小时，静置2小时后将得到的产物离心过滤，用蒸馏水反复洗涤后烘干，得到吲哚-3-甲醛；(6)在反应釜中加入步骤(5)所得吲哚-3-甲醛、甲醇、步骤(4)所得蒙脱土负载硼氢化钾，加热至55℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
吲哚‑3‑甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)通氮气保护下将二氯甲烷加入冰水浴中的反应瓶内，开启搅拌后加入氯化锆，然后滴加入四氢呋喃，继续搅拌1小时后加入二乙胺和环戊二烯，继续搅拌2小时后加热至45℃回流反应7小时，冷却至室温后将得到的产物抽滤，滤饼用甲酸反复洗涤后再次抽滤，将得到的滤饼用三氯甲烷重结晶得到二氯二茂锆；(2)将蒙脱土加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到蒙脱土溶液，将双巯丙氨酸加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到双巯丙氨酸溶液，将双巯丙氨酸溶液加入蒙脱土溶液中，70℃下搅拌2小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用去离子水反复洗涤，70℃下真空干燥20小时，研磨后得到改性蒙脱土；(3)将步骤(2)所得改性蒙脱土、二氯二茂锆、二甲苯加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用二甲苯反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载二氯二茂锆；(4)将步骤(2)所得改性蒙脱土、硼氢化钾、乙醇加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用乙醇反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载硼氢化钾；(5)在反应釜中加入甲苯胺，搅拌10分钟后加入步骤(3)所得蒙脱土负载二氯二茂锆，反应釜内保持在25℃，将吲哚滴加入反应釜中，滴加完成后继续搅拌1小时，然后将氢氧化钠溶液加入反应釜，继续搅拌1小时，静置2小时后将得到的产物离心过滤，用蒸馏水反复洗涤后烘干，得到吲哚‑3‑甲醛；(6)在反应釜中加入步骤(5)所得吲哚‑3‑甲醛、甲醇、步骤(4)所得蒙脱土负载硼氢化钾，加热至55℃后反应6小时，冷却至16℃后加入蒸馏水，将得到的产物离心过滤，用蒸馏水反复洗涤后烘干，得到吲哚‑3‑甲醇。...

【技术特征摘要】
1.吲哚-3-甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)通氮气保护下将二氯甲烷加入冰水浴中的反应瓶内，开启搅拌后加入氯化锆，然后滴加入四氢呋喃，继续搅拌1小时后加入二乙胺和环戊二烯，继续搅拌2小时后加热至45℃回流反应7小时，冷却至室温后将得到的产物抽滤，滤饼用甲酸反复洗涤后再次抽滤，将得到的滤饼用三氯甲烷重结晶得到二氯二茂锆；(2)将蒙脱土加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到蒙脱土溶液，将双巯丙氨酸加入蒸馏水中，加热至70℃后搅拌10分钟得到双巯丙氨酸溶液，将双巯丙氨酸溶液加入蒙脱土溶液中，70℃下搅拌2小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用去离子水反复洗涤，70℃下真空干燥20小时，研磨后得到改性蒙脱土；(3)将步骤(2)所得改性蒙脱土、二氯二茂锆、二甲苯加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用二甲苯反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载二氯二茂锆；(4)将步骤(2)所得改性蒙脱土、硼氢化钾、乙醇加入浸渍槽中，加热至70℃后搅拌7小时，取出后用乙醇反复洗涤，70℃下真空干燥10小时，得到蒙脱土负载硼氢化钾；(5)在反应釜中加入甲苯胺，搅拌10分钟后加入步骤(3)所得蒙脱土负载二氯二茂锆，反应釜内保持在25℃，将吲哚滴加入反应釜中，滴加完成后继续搅拌1小时，然后将氢氧化钠溶液加入反应釜，继续搅拌1小时，静置2小时后将得到的产物离心过滤，用蒸馏水反复洗涤后烘干，得到吲哚-3-甲醛；(6)在反应釜中加入步骤(5)所得吲哚-3-甲醛、甲醇、步骤(4)所得蒙脱土负载硼氢化钾，加热至55℃后反应6小时，冷却至16℃后加入蒸馏水...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶芳，
申请(专利权)人：叶芳，
类型：发明
国别省市：广东;44