本发明专利技术涉及作为黑皮质素－４受体（ＭＣ－４Ｒ）调节剂、特别是作为黑皮质素－４受体拮抗剂的取代的咪唑并吡啶衍生物。所述拮抗剂可用于例如癌症恶病质、肌肉萎缩、厌食、肌萎缩性侧索硬化症（ＡＬＳ）、焦虑和抑郁的障碍和疾病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为黑皮质素-4受体调节剂的取代的咪唑并吡啶衍生 物。根据化合物的结构和立体化学，黑皮质素-4受体调节剂可为激动剂 或拮抗剂。本专利技术的化合物为人类黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性拮 抗剂。所述拮抗剂可用于例如癌症恶病质、肌肉萎缩、厌食、肌萎缩性 侧索硬化症(ALS)、焦虑和抑郁的障碍和疾病的治疗。
技术介绍
黑皮质素(MC)是阿片黑素促皮质素原(POMC)经过蛋白水解切割的 产物。这些肽，促肾上腺皮质激素(ACTH)、 a-促黑激素(a-MSH)、 P-MSH 和y-MSH的大小为12个至39个氨基酸。中枢MC-4R激活的最重要内 源激动剂似乎是十三肽a-MSH。在MC中，据才艮道a-MSH是脑中的神 经递质或神经调质。MC肽特别是a-MSH对生物功能具有多种作用，所 述生物功能包括进食行为、色素沉着和外分泌功能。a-MSH的生物学作 用是由7-跨膜G蛋白偶联受体的亚家族蛋白介导的，称为黑皮质素受体 (MC-R)。激活上述MC-R中的任一个都会刺激cAMP形成。至今为止，已经识别了五种不同类型的MC受体亚型(MC-1R至 MC-5R),这些亚型在不同的组织中表达。MC-1R最先发现于黑素细胞。已显示动物体内天然存在的MC-1R 的无活性变体通过控制酪氨酸酶来控制褐色素(phaeomelanin)向真黑色 素(eumelanin)的转化，来改变色素沉积并且继而使得毛皮颜色较浅。上 述研究以及其他研究表明，MC-1R是一种在动物毛皮和人类皮肤的黑色 素的产生过程中十分重要的调节剂。MC-2R在肾上腺中表达，表现为ACTH受体的形式。MC-2R不是 a-MSH的受体，而是促肾上腺皮质激素I(ACTH I)的受体。MC-3R在脑中(主要位于下丘脑部位)和周围组织(例如肠和胎盘)中表达，敲除研究已经发现MC-3R与进食行为、体重和热量产生的变化有 关。MC-4R主要在脑中表达。有大量数据表明MC-4R在能量动态平衡 中起作用。对动物体内的MC-4R进行基因敲除和药物调控的研究显示， 激活MC-4R会导致体重减轻，拮抗MC-4R会导致体重增加(A. Kask、 et al.， "Selective antagonist for the melanocortin國4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats" Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93(1998))。MC-5R在许多周围组织(包括白脂肪和胎盘)中都有广泛的表达，在 脑中也有低水平的表达。但是，其表达水平在外分泌腺中最高。在小鼠 体内将该受体的基因敲除会导致外分泌腺功能的改变，使得水分排出和 体温调节发生变化。还发现MC-5R敲除小鼠的皮脂腺产生脂类的能力下 降(Chenetal., Cell、 91: 789-798(1997))。最为引人关注的是关于MC-3R和MC-4R调节剂的研究，以及所述 调节剂用于治疗体重障碍例如肥胖和厌食的用途。然而，已经发现MC 肽除了对于色素沉积、进食行为和外分泌功能具有调节作用之外，还具 有重要的生理作用。具体而言，最近发现a-MSH在急性和慢性炎症模型 中均可以诱发强有力的抗炎效应，所述炎症模型包括炎性肠病、肾脏缺 血/再灌注损伤和内毒素诱导的肝炎。在上述模型中给予a-MSH可使得 炎症引发的组织损伤显著降低、白细胞浸润显著下降，以及在炎症中升 高的细胞因子和其他介体的水平明显地下降至接近基线水平。最近的研 究表明，a-MSH的抗炎作用是由MC-1R介导的。激动MC-1R而导致抗 炎应答的机理似乎是通过抑制促炎性转录激活因子NF-kB而实现。 NF-kb是促炎性级联反应中的关键物质，NF-kB的激活是引发许多炎性 疾病的中心事件。此外，a-MSH的抗炎作用可能部分地由MC-3R和/或 MC-5R的激活所介导。可作为可用于控制肥胖的靶标的单一特异性MC-R还未被识别出 来,但是有证据表明MC-4R信号传导对于进食行为的介导十分重要(S. Q. Giraudo et al./'Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands，" Brain Research, 80: 302-306 (1998))。其他表明MC画R 与肥胖有关的证据包括1)异位表达MC-1R、 MC-3R和MC-4R拮抗剂的刺豚鼠(Avy)表现出肥胖，这表明阻断上述三种MC-R的作用可以导致进食过量和代谢障碍；2)MC-4R基因敲除小鼠(D.Huszareta1.， Cell, 88: 131-141(1997))能够代表刺豚鼠的表型，并且这些小鼠表现出肥胖； 3)对于几种啮齿类动物进食模型(NPY、 ob/ob、刺豚鼠、禁食模型)，在 脑室内(ICV)注射环状七肽melanotanin II(MT-II)(—种MC-1R、 MC -3R、 MC-4R和MC-5R的非选择性激动剂)可以使得食物摄取下降，而 ICV注射SHU-9119(MC-3R和MC-4R拮抗剂；MC-1R和MC-5R激动 剂)能逆转上述效果并可以诱导进食过量；4)已有^Jl称在12周的时间内 使用 一种a-NDP-MSH衍生物(HP-228)对Zucker肥胖大鼠进行持续^M 内治疗，能够激活MC-1R、 MC-3R、 MC-4R和MC-5R,并降低食物摄 入和体重(I. Corcos et al""HP國228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats," Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997))。MC-4R似乎还在其他生理功能中起作用，所述其他生理功能即控制 修饰行为、勃起和血压。勃起障碍是指阴茎不能实现成功性交所需的充 分勃起的医学病症。经常使用术语"阳萎"来描述这种常见的病症。已经 发现合成的黑皮质素受体激动剂能够引发患有心因性勃起障碍的男性的 勃起(H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind、 Placebo Controlled Crossover Study,"J. Urol" 160: 389-393， 1998)。脑中 的黑皮质素受体的激活似乎能够引起对性唤起的正常刺激。MC-R在雄 性和/或雌性性功能障碍中的作用可详见于WO 00/74679。糖尿病是这样一种疾病由于哺乳动物将葡萄糖转化为糖原并储存 于肌肉或肝细胞中的能力降低，从而使得所述哺乳动物调节血糖水平的 能力受损。在I型糖尿病中，所述储存葡萄糖的能力下降是由于胰岛素 产量下降而导致本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据式（Ⅰ）的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和可药用盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ为－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或一个键； Ｘ为Ｈ， 苯基， 与饱和的五元或六元杂环稠合的苯基，其中所述杂环可含有１个或２个选自Ｏ和Ｎ的杂原子，并且其中所述杂环还可任选地被一个氧基取代， 含有１个或２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的４元至８元的饱和或不饱和的杂环基团 含有１个或２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂杂环基团任选地被１个至３个Ｒ↑［１４］和／或１个Ｒ↑［５］所取代， Ｒ↑［３］为－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］－Ｔ； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］彼此独立地选自： Ｈ， ＯＨ， 卤素， Ｃ↓［１－６］烷基，和 Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基； ｎ为１、２、３、４、５或６； Ｔ为 ＊＊＊ 或ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］； Ｒ↑［１０］为Ｈ， ＮＨ↓［２］， ＯＨ， Ｃ↓［１－６］烷基，任选地被一个或多个选自卤素、ＯＨ和Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基的取代基所取代， Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，其中的烷基任选地被一个或多个选自卤素、ＯＨ和Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基的取代基所取代， 卤素， ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）， Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］， 苯基，或 杂芳基， 其中苯基和杂芳基任选地被１至３个Ｒ↑［４ａ］所取代； ｑ为１或２； Ｙ为ＣＨ↓［２］、ＮＲ↑［１１］或Ｏ； Ｒ↑［１１］为Ｈ， Ｃ↓［１－６］烷基，或（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－Ｃ↓［３－７］环烷基； Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］彼此独立地选自 Ｈ， Ｃ↓［１－６］烷基 Ｃ↓［２－６］烯基， Ｃ↓［２－６］炔基， （ＣＨ↓［２］）↓［０－２］－Ｃ↓［３－７］环烷基，和 Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基， 其中Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］亚烷基和Ｃ↓［３－７］环烷基任选地被１个至３个Ｒ↑［１４］所取代； Ｒ↑［１４］为卤素， ＣＮ， Ｃ↓［１－６］烷基，任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｏ－Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｏ－Ｃ（Ｏ）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G梅斯，H德普，U艾贝尔，A福伊里尔，I奥特，S诺德霍夫，M泽伯德，B霍夫曼恩格尔，P韦尔曼，H西恩德，C拉梅，M特里尼克，M亨尼博尔，H赫茨尼，C蒙达多利，
申请(专利权)人：桑赛拉制药瑞士股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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