本发明专利技术涉及中枢神经系统药物领域，具体涉及β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途。尤其涉及β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛：carvedilol和阿普洛尔：alprenolol在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。本发明专利技术经新物体辨别和条件性恐惧记忆的两种不同小鼠记忆模型试验，结果证实β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛或阿普洛尔能提高小鼠条件性恐惧记忆的再巩固并对新物体辨别记忆的再巩固无明显影响，而β-肾上腺素受体非biased拮抗剂如普奈洛尔和倍他洛儿，却抑制小鼠条件性恐惧记忆和物体辨别记忆的再巩固。本发明专利技术的β-肾上腺素受体biased拮抗剂可制备进神中枢神经系统学习记忆的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及中枢神经系统药物领域，涉及β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途。尤其涉及β-肾上腺素受体biased拮抗剂（例如卡维地洛：carvedilol和阿普洛尔：alprenolol）在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。
技术介绍
目前对脑高级功能之一的记忆的研究是神经科学领域的前沿热点，也是当今自然科学领域的25个重大难题之一，尤其对于负责学习记忆的神经系统是如何存储和管理外界大量信息的研究一直是神经科学的一个重要挑战。因此，对于记忆各个层面的研究，对于理解神经系统重大脑疾病如老年痴呆，创伤后应激综合症等的发病机制和临床治疗是尤为重要的。研究显示，通常记忆大致分为如下阶段：记忆的获得(memory encoding)，巩固(consolidation)，记忆信息的读取（也叫记忆的再激活retrieval），再巩固(reconsolidation)。记忆的巩固理论最初由Muller和Pilzecker在1900年提出，近年来Dudai提出较为具体和详细的巩固假说：当大脑获得外界信息即刻形成瞬时记忆或短时记忆，此时的短时记忆不稳定易丢失，只有当短时程记忆转化为长时程记忆，信息才能被强化、整合、重组，系统性存储于一些特定脑区，最后变得稳固。若记忆信息被读取后，记忆将再次经历重新稳定的过程，称之为记忆再巩固。之前的研究认为记忆一旦被巩固下来后，其强度不再变化，并且不易被破坏。然而有研究发现记忆被巩固后并非一直处于休眠状态或者保持固定不变的强度。1968年Misanin等人认为已形成的记忆被再激活后，记忆将重新进入不稳定状态。2000年Nader等人再次提出并证明对记忆再巩固的破坏将导致记忆的丢失或记忆的过度强化。因此，业界认为，即使被巩固的记忆其强度和框架仍然会发生改变。在相似经历的诱导下，巩固的记忆被再次激活，原先稳定的记忆变得脆弱易变，在此过程中，记忆能被修改，擦除，或得到强化。因此，记忆再巩固并非是记忆的终点，而是记忆巩固的延续，并且能及时对原先的记忆框架的进行修改，更新或增强。但是目前记忆再巩固的研究处于假说提出和机制探索阶段，整个理论体系尚不完善，并且参与调控的神经环路及分子基础十分不清楚。此外，大量研究表明早老性痴呆患者或转基因动物的长时程记忆有明显损伤，包括了记忆再巩固过程；而创伤后应激综合征的患者表现为记忆再巩固的过度强化。因此对于促进或干预记忆再巩固的药物研究具有重要临床意义和应用价值。研究报道，G蛋白偶联受体被认为是一类最大的细胞膜表面受体超家族，例如β-肾上腺素受体，多巴胺能受体，代谢型谷氨酸受体等。这类受体通过偶联其下游的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质（G蛋白），产生第二信使，如环磷酸腺苷（cAMP）、磷酸肌醇等，转导了包括神经递质，激素，气味，痛觉，嗅觉等多种化学和物理的细胞外信号，产生多种生物学效应。β-arrestin是G蛋白偶联受体下游的负性调控因子，当G蛋白偶联受体被激活后，其下游的G蛋白偶联受体依赖的信号通路被激活，同时发生受体的磷酸化修饰，招募β-arrestin，进而引起该受体与G蛋白的解偶联和β-arrestin介导的受体内吞，G蛋白偶联受体依赖的信号通路被终止。然而最近研究发现当G蛋白偶联受体在一些配体刺激下，能激活β-arrestin依赖的，即非Ｇ蛋白依赖的信号通路，而对于G蛋白依赖的信号通路这一经典途径确无明显激活作用。该类受体的配体被称之为biased拮抗剂。如临床用于治疗充血性心力衰竭β-肾上腺素受体拮抗剂卡维地洛和用于治疗心绞痛的阿普洛尔，能抑制该受体下游Ｇ蛋白依赖的cAMP信号通路的激活，并选择性激活下游β-arrestin依赖的ERK信号通路的激活。然而大量的β-arrestin biased信号通路激活的生理功能尚不清楚，尤其在神经系统内是否发挥作用则完全不清楚。鉴于我们的前期研究发现β-arrestin2通过对PKA活性进行严密的负性调控，参与调控条件性恐惧记忆巩固的形成和杏仁核突触可塑性的长时程增强；而β-arrestin2对学习记忆的调控和影响还远未清楚；更为重要的是biased拮抗剂在学习和记忆中的作用尚未有研究；基于前期研究结果，本申请的专利技术人拟提供β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制物中的新用途，从而进一步为临床治疗老年痴呆和预防创伤后应激综合症提供药物靶点。
技术实现思路
本专利技术的目的是β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的新用途，尤其是β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。本专利技术中优选β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛：carvedilol或阿普洛尔：alprenolol。本专利技术确立了β-肾上腺素受体biased拮抗剂（如卡维地洛或阿普洛尔等）在促进中枢神经系统学习记忆中的新用途。本专利技术中，选用新物体辨别和条件性恐惧记忆的两种不同小鼠记忆模型，采用β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛和阿普洛尔进行侧脑室给药，分别进行陈述性记忆和情感性记忆再巩固形成的测试，确定β-肾上腺素受体及其下游β-arrestin依赖的信号通路的激活在学习记忆中的作用，如卡维地洛（carvedilol）或阿普洛尔（alprenolol）能提高小鼠条件性恐惧记忆的再巩固并对新物体辨别记忆的再巩固无明显影响，而β-肾上腺素受体非biased拮抗剂如普奈洛尔（propranolol）和倍他洛儿（betaxolol），却能抑制小鼠条件性恐惧记忆和物体辨别记忆的再巩固。本专利技术的实验结果表明，β-肾上腺素受体biased拮抗剂具有促进学习记忆的功能，进一步为临床治疗老年痴呆和预防创伤后应激综合症提供药物靶点。更具体的，本专利技术采用β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛和阿普洛尔，进行了动物水平的实验，以小鼠的条件性恐惧记忆和新物体辨别性记忆为动物模型，观察并检测了β-肾上腺素受体biased拮抗剂侧脑室给药对学习记忆的影响，结果显示，在条件性恐惧记忆再次激活后脑内给予β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛或阿普洛尔能显著增强小鼠对条件性恐惧记忆的再巩固，而β-肾上腺素受体非biased拮抗剂普奈洛尔和倍他洛尔却显著抑制小鼠恐惧记忆的再巩固；在新物体辨别实验中，卡维地洛或阿普洛尔对小鼠物体辨别记忆的再巩固无明显影响，而普奈洛尔和倍他洛尔却显著抑制小鼠物体辨别记忆的再巩固；结果证实了β-肾上腺素受体biased拮抗剂具有明确促进记忆再巩固的作用，为其作为一种新型β-肾上腺素受体biased拮抗剂在中枢神经系统的功能研究及其新临床应用提供了较完整的本文档来自技高网...
【技术保护点】
β‑肾上腺素受体biased拮抗剂在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂选自卡维地
洛或阿普洛尔。
3.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂通过建
立条件性恐惧记忆和新物体辨别记忆的两种不同小鼠记忆模型获得促进中枢神经系统学习记
忆的用途。
4...
【专利技术属性】
技术研发人员：马兰，刘星，黄冰，陶冶铮，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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