具有脂类动员性质的糖蛋白及其治疗用途制造技术

本发明专利技术提供通过单独或与额外药剂(如β肾上腺素能受体激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂和/或血糖控制药)组合施用Zn-α2-糖蛋白或其功能性片段的制剂和方法，用于改善与代谢紊乱(如恶病质、低血糖、肥胖症、糖尿病等)相关的症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有脂类动员性质的糖蛋白及其治疗用途
技术介绍
专利
本专利技术总体地涉及医学制剂和补充物，并且更具体地涉及用于改变受试者代谢以及改善病症诸如恶病质、肥胖症、糖尿病和胰岛素抗性的制剂和方法。背景信息成人、儿童和青少年中肥胖症的患病率已经在过去30年内在美国快速增加并且在全球继续上升。肥胖是经典地基于身体脂肪百分比或更新地基于身体质量指数(BMI)(也称作 Quetlet 指数)定义(National Task Force on the Prevention andTreatment of Obesity, Arch.1ntern. Med. , 160:898-904(2000) ；Khaodhiar, L.等，Clin.Cornerstone, 2:17-31 (1999)) 0将BMI定义为重量(kg)除以高度(以米为单位)平方的比例。过重和肥胖症与美国所见到的许多老年慢性疾病形成风险增加相关。这类伴随疾病(co-morbidities)包括2型糖尿病、高血压、冠状动脉心脏病和血脂异常、胆结石和胆襄切除术、骨关节炎、癌症(乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌和胆囊癌)和睡眠呼吸暂停。据估计每年存在可归咎于肥胖症 的约325，000例死亡。降低疾病严重性的关键是有效地减少重量。虽然约30%至40%要求尽力减少重量或维持减少的重量，但是目前的疗法似乎不起作用。除了膳食调节、药理学控制措施和在极端情况下手术之外，批准了治疗过重和肥胖患者的辅助疗法(Expert Panel, National Institute of Health, Heart, Lung, andBlood Institute,1-42(1998 年 6 月)；Bray, G. A. , Contemporary Diagnosis andManagement of Obesity，246-273 (1998))。药物具有副作用，并且虽然有效，但手术是激烈措施并且保留用于病态肥胖症。恶病质是由疾病引起脂肪和骨骼肌质量的消耗。它在许多病况中出现并且是在缓解或控制失败时伴随许多癌症常见的。患有晚期癌症、AIDS和一些其他主要慢性进行性疾病的患者可以显现恶病质。恶病质可以在充分进食但不能吸收养分的人中出现。尽管恶病质可以由组织块中的肿瘤细胞和宿主细胞产生的某些细胞因子、尤其肿瘤坏死因子IL-1b和IL-6介导，但目前不存在广泛接受的恶病质疗法。糖尿病是发病率和死亡率的主要病因。逐渐升高的血糖导致衰竭性并发症经常有必要透析或肾移植的肾病；周围神经病；致盲的视网膜病变；导致截肢的腿和足部溃疡；有时进展至肝硬化的脂肪肝病；和易患冠状动脉病和心肌梗死。存在两个主要类型的糖尿病。I型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)归因于自身免疫破坏胰腺胰岛中产生胰岛素的P细胞。这种疾病的发作通常在儿童或青少年期。治疗主要由每天多次注射胰岛素组成，这与频繁检测血糖水平以指导胰岛素剂量的调节组合，因为过多的胰岛素可能造成低血糖症和随之而来的脑和其他功能损伤。渐增的注意力正在投向胰岛素抗性对这种类型糖尿病的起源、进展和治疗性控制措施的作用。II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) —般在成人中形成。NIDDM与葡萄糖利用组织如脂肪组织、肌肉和肝脏对胰岛素作用的抵抗相关。最初，胰腺胰岛3细胞通过分泌过多的胰岛素代偿。最后的胰岛失效导致失代偿和慢性高血糖。相反，中度的胰岛功能不足可以在外周胰岛素抗性之前或与之同时出现。存在几种类型用于治疗NIDDM的药物1)直接刺激胰岛素释放的胰岛素释放物，其存在低血糖症风险；2)膳食性胰岛素释放物，其启动葡萄糖诱导的胰岛素分泌并且必须每次就餐前服用；3)减弱肝脏糖原异生(这在糖尿病中相反地升高)的双胍类，包括二甲双胍；4)胰岛素敏化物，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，其改善胰岛素的外周反应性，但是具有副作用如增重、水肿和偶发肝脏毒性；5)胰岛素注射剂，当胰岛于长期过度刺激下已经失效时，其经常在NIDDM晚期阶段是必需的。胰岛素 抗性也可以在没有明显高血糖的情况下发生，并且通常与动脉粥样硬化、肥胖、高脂血症和原发性高血压相关。这类异常构成“代谢综合征”或“胰岛素抗性综合征”。胰岛素抗性也与脂肪肝相关，所述脂肪肝可以进展成慢性炎症(NASH ;“非酒精性脂肪性肝炎”)、纤维化和肝硬化。累积地，胰岛素抗性综合征(包括但不限于糖尿病)是超过40岁的人发病和死亡的许多主要病因的基础。尽管存在这类药物，但糖尿病仍是一项主要和日益增长的公共卫生问题。糖尿病的晚期阶段并发症耗费巨大比例的国家卫生保健资源。需要新颖的口服有效治疗药，这些治疗药有效地解决胰岛素抗性和胰岛失效的主要缺陷，具有比现有药物更小或更温和的副作用。锌-a2-糖蛋白(ZAG)已被鉴定为脂类动员因子(LMF)，其具有引起癌症恶病质(cancer cacehxia)中脂肪丧失的潜能。显示ZAG在白色脂肪细胞中通过与P 3_肾上腺素能受体相互作用而引起脂解作用，而在体内它增加解偶联蛋白-1(UCP-1)在棕色脂肪组织(BAT)中的表达，并引起身体脂肪的丧失。除了一些肿瘤，ZAG也由白脂肪组织(WAT)和BAT产生，其表达在恶病质中上调。相反，在肥胖人的脂肪组织中ZAG表达只是非肥胖受试者中存在的ZAG表达的30%。这提示WAT中ZAG表达的丧失能解释肥胖特征中的一些特征。当然，小鼠中ZAG等位基因的失活导致体重的增加，向动物饲喂高脂肪饮食时，这是更明显的。对各种药剂的脂肪分解反应在来自ZAG缺陷型动物的脂肪细胞中显著降低。迄今，关于ZAG的脂类动员作用的研究已经使用人和鼠ZAG在小鼠和大鼠中实施。研究表明ZAG是进化上保守的并且显示出物种交叉活性，例如，鼠ZAG在人类中显示基本上相同的活性并且反之亦然。仍缺少用于改变代谢性疾病(诸如肥胖症、糖尿病和恶病质)的代谢和治疗的有效和安全替代品。因此需要用于这类用途的新制剂。专利技术概述本专利技术部分地基于以下研究结果锌-a2-糖蛋白在成年肥胖高血糖(ob/ob)小鼠和成熟Wistar大鼠中对体重和胰岛素反应性具有影响，并且抗ZAG抗体防止恶病质情况下的体重减少。这种研究结果在改善调节体重、改善胰岛素反应性或缓解恶病质相关的症状或与肌肉消耗相关的疾病的方法中是有用的。在一个实施方案中，本专利技术提供一种制剂，其包含锌-a2-糖蛋白(ZAG)、ZAG变体、修饰的ZAG或其功能性片段。在一个方面，这种ZAG是哺乳动物的，例如，是人类的，并且可以包含SEQ ID NO:1中所述的氨基酸序列。ZAG肽可以与非蛋白质聚合物缀合。ZAG肽可以经唾液酸化、PEG化或修饰以增加溶解度或稳定性。ZAG肽可以是重组或合成的。在多个方面，ZAG肽可以是修饰的ZAG并且包含带有一个或多个选自缺失、添加或保守性置换的氨基酸序列突变的野生型ZAG氨基酸序列。在多个方面，ZAG肽可以包含一个或多个前导序列和尾随序列(trailing sequence)。ZAG肽也可以是糖基化的,例如，因翻译后修饰所致。此外，在多种实施方案中，制剂还可以包含药学上可接受的载体。制剂也可以包含一种或多种药剂，所述药剂包括P 3激动剂和P -肾上腺素能受体(P -AR)拮抗剂，如P 2-肾上腺素能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.25 US 61/358,596;2010.09.20 US 61/384,652;1.一种制剂，其包含锌-a 2_糖蛋白(ZAG)、ZAG变体、修饰的ZAG或其功能性片段。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述ZAG是哺乳动物的。3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述ZAG是人的。4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述ZAG由SEQID NO:1中所述的氨基酸序列组成。5.根据权利要求所述的制剂4，其中所述ZAG与非蛋白质聚合物缀合。6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述ZAG经唾液酸化、PEG化或修饰以增加溶解度或稳定性。7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述ZAG是重组或合成的。8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述修饰的ZAG由带有一个或多个选自缺失、添加或保守性置换的氨基酸序列突变的野生型ZAG氨基酸序列组成。9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述ZAG还包含一个或多个前导序列和尾随序列(trailing sequence)。10.根据权利要求5所述的制剂，其中所述ZAG是糖基化的。11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述ZAG因翻译后修饰而糖基化。12.根据权利要求1所述的制剂，其中通过蛋白水解化学降解作用或折叠结构域保留片段化产生所述功能性片段。13.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少5、10、25、50、100mg的ZAG。14.根据权利要求1所述的制剂，还包含药学上可接受的载体。15.根据权利要求1所述的制剂，还包含一种或多种选自￠3激动剂和￠-肾上腺素能受体(P-AR)拮抗剂的药剂。16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述P-AR拮抗剂选自￠2-肾上腺素能受体(^ 2-AR)拮抗剂、^1-肾上腺素能受体(P 1-AR)拮抗剂和P 3-肾上腺素能受体(P 3-AR)拮抗剂。17.根据权利要求15所述的制剂，其中所述P3激动剂选自肾上腺素(肾上腺素(adrenaline))、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))、异丙肾上腺素(isoprotenerol)、异丙肾上腺素、普萘洛尔、阿普洛尔、阿罗洛尔、布新洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、克仑特罗、地诺帕明、非诺特罗、纳多洛尔、奥克巴胺、氧烯洛尔、吲哚洛尔、[(氰基)11引哚洛尔]、沙丁胺醇、沙美特罗、teratolol、tecradine、特美奎诺(trimetoquinolol)、3’ -碘特美奎诺(3，-1odotrimetoquinolol)、3’，5’ -碘特美奎诺(3，, 5’ -1odotrimetoquinolol)、阿米贝隆、索拉贝隆、奈必洛尔、AD-9677、AJ-9677、AZ-002、CGP-12177、CL-316243、CL-317413、BRL-37344、BRL-35135、BRL-26830、BRL-28410、BRL-33725、BRL-37344、BRL-35113、BMS-194449、BMS-196085、BMS-201620、BMS-210285、BMS-187257、BMS-187413、BMS-187413 的 S03H 的 C0NH2 取代、BMS-181413 的消旋物、CGP-20712A、CGP-12177、CP-114271、CP-331679、CP-331684、CP-209129、FR-165914、FR-149175、 IC1-118551、 IC1-201651、 IC1-198157、 IC1-D7114、 LY-377604、 LY-368842、KTO-7924、LY-362884、LY-750355、LY-749372、LY-79771、LY-104119、L-771047、L-755507、L-749372、L-750355、L-760087、L-766892、L-746646、L-757793、L-770644、L-760081、L-796568、L-748328、L-748337、Ro-16-8714、Ro-40-2148、(-)-R0_363、SB-215691,SB-220648、 SB-226552, SB-229432, SB-251023, SB-236923, SB-246982, SR-58894A、SR-58611、SR-58878、SR-59062、SM-11044, SM-350300、ZD-7114, ZD-2079, ZD-9969,ZM-215001和 ZM-215967。18.根据权利要求16所述的制剂，其中所述P3-AR拮抗剂是SR59230A。19.根据权利要求15所述的制剂，其中所述P-AR拮抗剂选自普萘洛尔、(-)_普萘洛尔、(+)_普萘洛尔、普拉洛尔、(-)_普拉洛尔、(+)_普拉洛尔、CGP-20712A、IC1-118551、(-)-布拉洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈必洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。20.根据权利要求1所述的制剂，还包含选自胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或其类似物的降血糖药剂。21.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂处于液体剂、糊剂、粉剂、乳剂、混悬剂或固体剂形式。22.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂处于适合作为喷雾剂、片剂、冻干粉剂、半固体凝胶剂、舌下剂、速溶剂、颊含剂、液体剂、糖锭剂、薄膜剂、咀嚼剂、掩味剂或泡腾剂口服施用的形式。23.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂处于适合鼻内或肺部施用的形式，包括喷雾剂、液体剂、糊剂、乳剂、混悬剂、冻干粉剂或半固体凝胶剂形式。24.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂处于适合局部施用的形式，包括喷雾剂、液体剂、糊剂、乳剂、混悬剂、冻干粉剂、乳膏剂、油膏剂或半固体凝胶剂形式。25.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂适于通过自动注射器、泵装置、预填充注射器和无针技术注射。26.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被挤出。27.根据权利要求1所述的制剂，还包含膳食纤维源。28.根据权利要求1所述的制剂，还包含蛋白质源。29.根据权利要求1所述的制剂，还包含以下的一种或多种微量营养素、膳食补充剂、养分、可食用化合物和调味剂。30.根据权利要求1所述的制剂，还包含一种或多种选自磷酸盐、Tris、精氨酸、甘氨酸、TweenSO、蔗糖、海藻糖、甘露醇、酪蛋白和其衍生物的赋形剂。31.根据权利要求30所述的制剂，其中当存在时，磷酸盐、Tris、精氨酸和甘氨酸的浓度约 15mM 至 300mM。32.根据权利要求31所述的制剂，其中磷酸盐、Tris、精氨酸和甘氨酸的浓度独立地是20mM、150mM 或 250mM。33.根据权利要求1所述的制剂，其中当存在时，Tween80的浓度是约0.01%至0. 1%。34.根据权利要求33所述的制剂，其中Tween80的浓度是0.01%,0. 05%或0. 1%。35.根据权利要求30所述的制剂，其中当存在时，蔗糖、海藻糖和甘露醇的浓度是约0.1% 至 5%o36.根据权利要求35所述的制剂，其中蔗糖、海藻糖和甘露醇的浓度独立地是0.1%、·1.0% 或 5. 0%。37.根据权利要求30所述的制剂，其中所述一种或多种赋形剂是酪蛋白。38.根据权利要求30所述的制剂，其中所述膳食补充剂选自Al和A2P酪蛋白。39.根据权利要求1所述的制剂，其中所述ZAG、ZAG变体、修饰的ZAG或其功能性片段作为聚合物存在。40.食料添加剂或营养补充剂，其包含根据权利要求1所述的制剂。41.食料或营养补充剂，其包含与根据权利要求1所述的制剂组合的可消耗载体。42.根据权利要求40所述的食料添加剂或营养补充剂，其中所述可消耗载体是饼干、巧克力蛋糕、薄脆饼、早餐棒、能量棒、谷类食品或蛋糕。43.根据权利要求40所述的食料添加剂或营养补充剂，其中所述可消耗载体是饮料。44.根据权利要求40所述的食料添加剂或营养补充剂，其中所述可消耗载体是肉产品。45.根据权利要求40所述的食料添加剂或营养补充剂，其中所述肉产品是培养肉。46.一种用于将制剂递送至哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向哺乳动物受试者施用根据权利要求1-39或1-45中任一项所述的制剂。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者是人。48.根据权利要求46所述的方法，其中将所述制剂按静脉内、经口、经颊、舌下、鼻内、透皮、皮下、肌内、局部方式或通过吸入施用。49.根据权利要求46所述的方法，其中每天施用所述制剂至少10天。50.根据权利要求46所述的方法，其中每天施用所述制剂至少21天。51.根据权利要求46所述的方法，其中每天施用所述制剂长于一年。52.根据权利要求51所述的方法，其中每天施用所述制剂长于两年。53.根据权利要求46所述的方法，其中每天施用所述制剂二次。54.根据权利要求46所述的方法，其中每三天施用所述制剂一次。55.根据权利要求46所述的方法，其中每周施用所述制剂。56.根据权利要求46所述的方法，其中每月施用所述制剂。57.根据权利要求46所述的方法，其中将所述制剂与一种或多种选自￠3激动剂和 肾上腺素能受体(P-AR)拮抗剂的药剂组合施用。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述P-AR拮抗剂选自￠2-肾上腺素能受体(^ 2-AR)拮抗剂、^1-肾上腺素能受体(P 1-AR)拮抗剂和P 3-肾上腺素能受体(P 3-AR)拮抗剂。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述￠3激动剂选自肾上腺素(肾上腺素(adrenaline))、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))、异丙肾上腺素(isoprotenerol)、异丙肾上腺素、普萘洛尔、阿普洛尔、阿罗洛尔、布新洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、克仑特罗、地诺帕明、非诺特罗、纳多洛尔、奥克巴胺、氧烯洛尔、吲哚洛尔、[(氰基)11引哚洛尔]、沙丁胺醇、沙美特罗、teratolol> tecradine、特美奎诺(trimetoquinolol)、3’ -碘特美奎诺、3’，5’ -碘特美奎诺、阿米贝隆、索拉贝隆、奈必洛尔、AD-9677、AJ-9677、AZ-002、CGP-12177、CL-316243、CL-317413、BRL-37344、BRL-35135、BRL-26830、BRL-28410、BRL-33725、BRL-37344, BRL-35113, BMS-194449, BMS-196085,BMS-201620、BMS-210285、BMS-187257, BMS-187413, BMS-187413 的 S03H 的 C0NH2 取代、BMS-181413 的消旋物、CGP-20712A、CGP-12177、CP-114271、CP-331679、CP-331684、CP-209129、FR-165914、FR-149175、IC1-118551、IC1-201651、IC1-198157, IC1-D7114、LY-377604、 LY-368842, KTO-7924, LY-362884, LY-750355, LY-749372, LY-79771,LY-104119、L-771047、L-755507, L-749372, L-750355, L-760087, L-766892, L-746646,L-757793、L-770644,L-760081、L-796568、L-748328,L-748337,Ro-16-8714,Ro-40-2148,(-)-RO-363, SB-215691、 SB-220648, SB-226552, SB-229432, SB-251023, SB-236923,SB-246982、SR-58894A、SR-58611、SR-58878、SR-59062、SM-11044, SM-350300, ZD-7114,ZD-2079、ZD-9969、ZM-215001 和 ZM-215967。60.根据权利要求58所述的方法，其中所述P3-AR拮抗剂是SR59230A。61.根据权利要求57所述的方法，其中所述P-AR拮抗剂选自普萘洛尔、(-)_普萘洛尔、(+)_普萘洛尔、普拉洛尔、(-)_普拉洛尔、(+)_普拉洛尔、CGP-20712A、IC1-118551、(-)-布拉洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈必洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。62.根据权利要求58所述的方法，其中同时施用所述制剂和P3-AR激动剂。63.根据权利要求58所述的方法，其中同时施用所述制剂和P3-AR拮抗剂。64.根据权利要求57所述的方法，其中在施用￠3激动剂之前或之后施用所述制剂。65.根据权利要求58所述的方法，其中在施用P3-AR之前或之后施用所述制剂。66.根据权利要求46所述的方法，其中将所述制剂与选自胰岛素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)或其类似物的降血糖药剂组合以任何顺序或同时施用。67.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者具有与肌肉消耗、少肌症、糖尿病、恶病质、肌肉丢失、脂肪营养不良或肥胖相关的一种或多种症状。68.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者具有与胰岛素抗性、低血糖、升高的游离脂肪酸(NEFA)、甘油三酯或葡萄糖的血浆水平相关的一种或多种症状。69.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的代谢被调节。70.一种用于将锌-Ci2-糖蛋白(ZAG)递送至哺乳动物受试者的方法，所述方法包括通过口服施用将根据权利要求1-39或1-45中任一项所述的制剂递送至受试者。71.根据权利要求70所述的方法，其中所述受试者是人。72.根据权利要求70所述的方法，其中每天施用所述制剂至少10天。73.根据权利要求70所述的方法，其中每天施用所述制剂至少21天。74.根据权利要求70所述的方法，其中每天施用所述制剂长于一年。75.根据权利要求74所述的方法，其中每天施用所述制剂长于两年。76.根据权利要求70所述的方法，其中每天施用所述制剂二次。77.根据权利要求70所述的方法，其中每三天施用所述制剂一次。78.根据权利要求70所述的方法，其中每周施用所述制剂。79.根据权利要求70所述的方法，其中每月施用所述制剂。80.根据权利要求70所述的方法，其中将所述制剂与一种或多种选自￠3激动剂和 -肾上腺素能受体(P-AR)拮抗剂的药剂组合施用。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述P-AR拮抗剂选自￠2-肾上腺素能受体(3 2-AR)拮抗剂、^1-肾上腺素能受体(P 1-AR)拮抗剂和P 3-肾上腺素能受体(P 3-AR)拮抗剂。82.根据权利要求81所述的方法，其中所述￠3激动剂选自肾上腺素(肾上腺素(adrenaline))、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))、异丙肾上腺素(isoprotenerol)、异丙肾上腺素、普萘洛尔、阿普洛尔、阿罗洛尔、布新洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、克仑特罗、地诺帕明、非诺特罗、纳多洛尔、奥克巴胺、氧烯洛尔、吲哚洛尔、[(氰基)11引哚洛尔]、沙丁胺醇、沙美特罗、teratolol、tecradine、特美奎诺(trimetoquinolol)、3’ -碘特美奎诺、3’，5’ -碘特美奎诺、阿米贝隆、索拉贝隆、奈必洛尔、AD-9677、AJ-9677、AZ-002、CGP-12177, CL-316243, CL-317413,...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·提斯达勒，S·罗素，
申请(专利权)人：阿斯顿大学，
类型：
国别省市：