本发明专利技术涉及治疗特定临床病症例如高血糖症、２型糖尿病、关节炎和多发性硬化的方法。本发明专利技术还提供鉴定和表征药物的方法，所述药物部分地通过在一个时间引发对生物分子不同生物学治疗作用和在另一个时间点使所述生物分子的相对正常化来表征的。所述化合物包括１７α－乙炔基雄甾－５－烯－３β，７β，１７β－三醇或雄甾－５－烯－３β，４β，１６α，１７β－四醇，其都可以用作参考标准来促进这种候选药物的评价和表征。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及方法和化合物，例如雄甾-5-烯-3p,4(3,16ot，17p-四醇，用于调节炎症、代谢性病症和本文中所述的其它病况。使用化合物调 节炎症可用于以下病况的治疗、改善、预防或延缓其进展，例如2型 糖尿病、高血糖症、肺炎症状态(例如，囊性纤维化)、急性或慢性哮喘 /急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或慢性阻塞性肺病(COPD)以及自身免疫 病症例如多发性硬化、关节炎或红斑狼疮。
技术介绍
有许多因素有助于许多慢性自身免疫病症和炎症的形成和维持。通常，这种病症的病因学没有得到充分了解。肿瘤坏死因子-a(TNFoc) 是首先由单核吞噬细胞应答多种免疫刺激剂而释放的细胞因子。在对动物或人给予时，其引起炎症、发烧、心血管作用、出血、血凝固和 与急性感染和休克状态过程中所看到的那些相似的急性期应答。因此， 过量的或不受调节的TNFa生成牵涉许多疾病状态。这其中包括内毒 素血症和/或中毒性休克综合征，例如，Tracey等人，Nature 330:662-664(1987)和Hinshaw等人，Circ. Shock 30:279-292(1990);恶 病质，例如，Dezube等人，Lancet, 335(8690):662(1990);禾口 ARDS， 其中已经在ARDS患者的肺抽出物中发现了高的TNFcx浓度。例如， Millar等人，Lancet 2(8665): 712-714(1989)。TNFa还似乎牵涉骨吸收疾病，包括关节炎。在被活化时，白细 胞可以产生骨-再吸收，TNFa可以对这一活性有所贡献，例如，Bertolini 等人，Nature 319:516-518(1986)和Johnson等人，Endocrinology 124(3): 1424-1427(1989)。 TNFa还已经表现出在体外和体内通过刺激破骨细胞 形成和活化以及抑制成骨细胞功能而刺激骨吸收和抑制骨形成。已经证明用单克隆的抗-TNFa抗体阻断TNFa在类风湿性关节炎(Elliot等 人，Int. J. Pharmac. 17(2):141-145 1995)和克隆病(von Dullemen等人， Gastroenterology, 109(1): 129-135 2005)中是有利的。核因子-KB(NF-KB)分子在许多临床病况中是炎症的递质。用于治 疗炎症的一些治疗剂例如地塞米松、泼尼松或氢化可的松是糖皮质激 素受体(GR)激动剂，它们通过增加GR的活性而间接地抑制NF-kB， 例如，H, Harkonarson等人，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:761-771, 2001。然而，天然的GR激动剂的升高水平和合成的GR激动剂的药理 学水平通常产生不需要的毒性，包括显著的免疫抑制和骨质量损失或 骨质减少，例如，T丄.Popper等人，Antiinflammatory agents: Anti-inflammatory steroids, RA. Scherer& M.W. Whitehouse 编辑, Academic Press, New York,第9章，第1巻，第245-294页，1974。与 糖皮质激素有关的许多不需要的毒性都是由GR的活化引起的。因此， 鉴定可以抑制NF-kB活性而不通过活化GR引起这些毒性的化合物代 表了一类可用于治疗炎症和相关症状例如疼痛、发烧或疲劳的药物。不需要的或损坏性的炎症发生在许多慢性或急性病况中，例如， ARDS、 COPD和脓毒病中。活化的单核细胞和嗜中性粒细胞在介导炎 症相关的病理学中起作用。特别重要的是活化的嗜中性粒细胞，其表 现出细胞核中的NFk-B转录调节因子的积累增加和促炎细胞因子的产 生增加。嗜中性粒细胞也是毒性氧物质的来源，毒性氧物质的产生至 少部分地通过活化巨噬细胞来介导肿瘤坏死因子-a(TNF-a)分泌，这可 能是在脓毒病中所见的器官损伤和衰竭所必需的。与炎症有关的信号转导可以通过不同的途径发生，并且这可以提 高受影响的细胞中的NF-kB活性。NF-kB被肿瘤坏死因子-a(TNF-a) 活化从TNF-a结合于细胞膜上的TNF-ot受体开始，随后是一系列信号 转导物(包括MAP激酶)的活化。NF-kB在细胞质中的活化引起其易位 到细胞核中并且引起在启动子中包含NF-kB应胞质的NF-kB被细菌脂多糖(LPS)活化从LPS结合于细胞表面上的Toll 样受体4开始，并且随后发生胞内信号转导物的活化，包括磷脂酰肌 醇-3-激酶的活化。已知TNF-a和LPS都在体内和在体外在细胞中诱导 强烈的炎症性应答。应答这种促炎性信号的细胞包括巨噬细胞、单核 细胞和其它类型的免疫细胞。有多种T细胞亚群似乎在某些疾病状态的发展过程中起作用。已 经提出了包括调节性和/或抑制性T细胞在内的独特的T细胞群在介导 免疫力的各个方面中的重要作用，例如，E. Suri-Payer等人，J. Immunol., 160(3): 1212-1218, 1998 ; J. Shimizu 等人，J. Immunol., 163(10):5211-5218, 1999; M. Itoh等人，J. Immunol., 162(9):5317-5326, 1999; A.M. Miller等人，J. Immunol., 177:7398-7405, 2006。 CD4+ CD25+ T细胞可以在抑制一些免疫应答中起作用。已经描述了在动物模型中对这些T细胞亚群中的一些进行的研 究，例如在美国专利6,593,511中。例如，在scid/scid CD4+ CD45Rbhi 模型中考查了对于研究人自身免疫病况的作用。这个动物模型已经用 于研究失调的免疫应答，例如炎症状况和用于评价实验药物和治疗规 程，例如，K. Hong等人，J. Immunol., 162:7480-7491, 1999; Powrie等 人，J. Exp. Med., 183(6):2669-2674, 1996。由胸腺上皮诱导的Foxpro3基因可以在诱导T细胞形成 CD4+CD25+或CD4+CD25high(TregT细胞或调节性T细胞)表现型中起作 用。CD25表面抗原是IL-2受体a-链。在一些自身免疫疾病的动物模 型中，Foxpro3基因缺乏与自身免疫疾病的发生有关，例如，美国专利 申请2006/0111316。这种基因的恢复似乎是减少自身免疫异常。已经 描述了用于CD4+CD25+细胞的各种试剂或试验规程，例如，H. Yagietal., International Immunol., 16(11):1643-1656, 2004; W.R. Godfrey等人， Blood, 105(2)750-758， 2005。8早已经认识到了不耐受葡萄糖的受试者的胰岛素耐受。Reaven等 人(American Journal of Medicine, 60(l):80-88, 1976)使用连续输注的葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖钳夹技术)和口服葡萄糖耐量试验来证明 在不同的非肥胖、非酮症受试者组中存在胰岛素耐受。这些受试者从临界葡萄糖耐受到明显的空腹高血糖症而不同。这些研本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于预防或治疗２型糖尿病、高血糖症、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化或骨损失状况的组合物，其中所述组合物包括一种或多种赋形剂和具有以下结构的化合物： ＊＊＊ 其中一个Ｒ↑［１］为－Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，另一个Ｒ ↑［１］为－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚； 一个Ｒ↑［２］为－Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，另一个Ｒ↑［２］为－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚，或者两个Ｒ↑［２］合起来为＝ＮＯＨ； 一个Ｒ↑［３ ］为－Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，另一个Ｒ↑［３］为－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯、Ｃ↓［１－８］醚或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，或者两个Ｒ↑［３］合起来为＝ＮＯＨ； 一个Ｒ↑［４］为－Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基， 另一个Ｒ↑［４］为－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚； Ｒ↑［５］为－ＣＨ↓［３］、－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］或－ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｒ↑［６］为－Ｈ、－ＣＨ↓［３］、－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］或－ＣＨ↓［２］ＯＨ； 一个 Ｒ↑［７］为－Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，另一个Ｒ↑［７］为－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚； Ｒ↑［９］为－Ｏ－或－Ｃ（Ｒ↑［１２］）（Ｒ↑［１２］）－，其中一个Ｒ↑［１２］为－Ｈ、－Ｆ、－Ｂｒ或任选被取代的 Ｃ↓［１－８］烷基，另一个Ｒ↑［１２］为－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［２－２０］酯或Ｃ↓［１－２０］醚或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，或者两个Ｒ↑［１２］合起来为＝Ｏ、＝ＮＯＨ或＝ＮＯＣＨ↓［３］； Ｒ↑［１０］为－Ｈ或－Ｆ；和 一个Ｒ ↑［１１］为－Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，另一个Ｒ↑［１１］为－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯、Ｃ↓［１－８］醚或任选被取代的Ｃ↓［１－８］烷基，其中（１）至少一个Ｒ↑［２］为－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚并且Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］中的至少一个独立地为－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚，（２）一个Ｒ↑［４］为被取代的Ｃ↓［１－８］烷基或任选被取代的Ｃ↓［２－８］炔基并且Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］中的至少一个独立地为－ＯＨ、Ｃ↓［２－８］酯或Ｃ↓［１－８］醚，或（３）Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗L雷丁，詹姆斯M弗林克，
申请(专利权)人：霍利斯伊登医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。